IL-4極化巨噬細胞的表觀遺傳狀態(tài)使炎性基質擴增,并延長對TLR配體的協(xié)同反應時間 |
發(fā)布時間:2025-03-20 09:49:45點擊次數(shù): 作者:韓力 |
巨噬細胞(Macs)的特征及其對疾病過程的作用是由組織微環(huán)境、病原體衍生分子和細胞因子決定。通常,細胞因子誘導的Mac激活狀態(tài)終點是Th1細胞型細胞因子IFN-γ誘導的經典(M(IFN-γ))和Th2細胞型細胞因子IL-4介導的替代基因(M(IL-4))Mac極化。M(IFN-γ)Mac極化程序與炎癥反應有關,而M(IL-4)型Macs可防止蠕蟲感染并促進組織再生。經典和替代Mac極化細胞因子可以與各種病原體或正常微生物群成分同時或依次存在于微環(huán)境中,并可能導致通常與疾病進展有關的更細微、更特殊的Mac表型和功能。因此,復雜且不斷變化的環(huán)境不可避免地導致體內異質極化狀態(tài),而這些狀態(tài)沒有得到很好的描述。有研究表明,在兩種不同的促炎癥信號轉導事件中會出現(xiàn)炎癥基因表達增強,以及抗炎細胞因子減弱。Toll樣受體(TLR)配體激活IFN-γ極化Macs導致許多典型炎癥基因的所謂超誘導。此外,IFN-γ阻止并逆轉TLR配體誘導的Mac耐受性,導致自身免疫性疾病中炎癥表型加劇。有研究發(fā)現(xiàn)蠕蟲感染誘導的IL-4依賴性替代Mac極化明顯改變了對細菌病原體的反應。此外,環(huán)境脂多糖(LPS)污染或支氣管氣道微生物群中特定革蘭氏陰性細菌的擴增加劇了Th2細胞型哮喘,但這種相互作用的表觀基因組學基礎尚不清楚。 Mac極化和炎癥信號反應的表觀基因組和轉錄程序受到嚴格的動態(tài)調節(jié)。首先,譜系決定轉錄因子(LDTF):ETS結構域、轉錄因子PU.1、CCAAT增強子結合蛋白(C/EBP)、激活蛋白1(AP-1)或Runt相關轉錄因子1(RUNX1),確定了Mac特異性增強子庫。其次,信號依賴性轉錄因子(SDTF),包括IL-4和IL-13激活的信號轉導和STAT6、IFN-γ激活的STAT1和LPS激活的NF-κB或AP-1,負責Mac極化和炎癥信號的即時早期轉錄反應。第三,額外的Mac極化信號誘導或激活的轉錄因子,如IL-4誘導的EGR2或IFN-γ激活的IRF1和IRF8也有助于確定差異極化Macs的晚期、穩(wěn)定的表觀基因組程序,以及下游的其他轉錄因子。 STAT1、STAT3和IRF1轉錄因子參與了IFN-γ誘導的Macs炎癥高反應性。有研究發(fā)現(xiàn),IL-4誘導的Mac抗炎特性是基于STAT6的直接抑制活性,從而影響多種TLR靶基因。這些現(xiàn)象在臨床上是相關的,因為體內有生態(tài)位,例如肺,Th2細胞環(huán)境和致病性TLR激活可能同時發(fā)生,并可能導致哮喘惡化并伴有糖皮質激素耐藥。 本研究中,作者揭示了IL-4啟動如何影響Macs炎癥反應的表觀基因組和轉錄組結果。作者在IL-4誘導的小鼠BMDM中鑒定了一個特異性基因集,該基因集顯示出增強或從頭產生LPS反應。增強的LPS反應性與BRD4介導的IL-4致敏依賴性表觀基因組重編程以及NF-κB p65結合和增強子活性增加有關。最后,作者發(fā)現(xiàn)了IL-4促進的LPS反應性(稱為擴展協(xié)同作用)在人和小鼠的Mac之間是保守的,并在不同的小鼠組織駐留和單核細胞來源的小鼠Mac亞群中以及體內誘導Th2型氣道炎癥后,受轉錄因子STAT6、NF-κB p65和EGR2調節(jié)。
研究摘要: •IL-4啟動導致巨噬細胞TLR激活后的協(xié)同基因誘導 •IL-4預處理導致TLR激活后NF-κB-p65蛋白增加 •EGR2是協(xié)同基因和增強子激活的多方面調節(jié)因子 •在LPS的小鼠肺Th2型炎癥模型中觀察到擴展的協(xié)同作用
參考文獻: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.10.004. |
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