通過尿石素A誘導(dǎo)的線粒體自噬擴(kuò)增具有卓越抗腫瘤免疫力的T記憶干細(xì)胞

結(jié)直腸癌（CRC）是全球診斷第三多的癌癥，其死亡率仍然很高，尤其是晚期。CRC的進(jìn)展在很大程度上取決于其復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境（TME）。評(píng)估腫瘤中細(xì)胞毒性CD8⁺細(xì)胞密度的免疫核心的開發(fā)充分說明了T細(xì)胞對(duì)CRC預(yù)后的特殊重要性。局部免疫評(píng)分可以預(yù)測(cè)具有轉(zhuǎn)移的CRC患者的存活率。然而，CRC包含明顯的未解決悖論，因?yàn)槠�今為止，僅MSI⁺ CRC已被證明充分響應(yīng)免疫檢查點(diǎn)阻斷。目前仍缺乏可靠地使MSS CRC對(duì)免疫治療敏感的成功策略。

作者已經(jīng)表明，具有IEC限制性Stat3缺失（Stat3^ΔIEC）的小鼠腸內(nèi)皮細(xì)胞（IECs）的線粒體自噬增強(qiáng)了抗原提呈作用，從而增強(qiáng)腸道腫瘤早期CD8⁺ T細(xì)胞依賴性抗腫瘤免疫。然而，除了適當(dāng)?shù)目乖�提呈外，免疫療法的療效還受到從TME或T細(xì)胞耗竭中對(duì)T細(xì)胞排斥的限制。TME通過慢性信號(hào)線索對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行結(jié)構(gòu)和代謝上的修飾，從而導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭。在驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞表型和功能變化的眾多途徑中，線粒體動(dòng)力學(xué)已被描述為改變CD8⁺ T細(xì)胞的命運(yùn)。特別是，TME中的效應(yīng)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）顯示線粒體自噬減少，導(dǎo)致由去極化線粒體積累驅(qū)動(dòng)的終末耗竭。因此，考慮到線粒體自噬在IECs和T細(xì)胞中的潛在積極影響，通過促進(jìn)線粒體自噬來增強(qiáng)TME中的T 細(xì)胞適應(yīng)性代表了癌癥治療的一種極有興趣的途徑。然而，目前在臨床上還沒有可行的誘導(dǎo)線粒體自噬治療癌癥的方法。

尿石素A（UA）是彈性單寧的天然代謝產(chǎn)物，其中石榴是其主要來源。彈性單寧向UA的代謝取決于適當(dāng)?shù)哪c道微生物組。然而，隨著年齡的增長，微生物組的變化導(dǎo)致UA的產(chǎn)生受到限制，因此老齡化人口產(chǎn)生的UA不到年輕人產(chǎn)生的一半。利用濃縮UA的研究表明，膳食補(bǔ)充劑可在體內(nèi)誘導(dǎo)線粒體自噬，減緩衰老相關(guān)疾病的進(jìn)展。如以UA高飲食喂養(yǎng)的嚙齒動(dòng)物，患有杜氏肌營養(yǎng)不良癥的小鼠中表現(xiàn)出卓越的肌肉功能和肌肉功能的恢復(fù)；在秀麗隱桿線蟲中，UA賦予更高的線粒體含量和更長的壽命。此外，UA在單核細(xì)胞中具有免疫調(diào)節(jié)作用，可驅(qū)動(dòng)各種組織中炎癥的減弱，并通過擴(kuò)增FoxP3⁺ T調(diào)節(jié)細(xì)胞或在EAE模型中阻斷Th1/Th17細(xì)胞浸潤對(duì)適應(yīng)性免疫產(chǎn)生的影響。在人類中，含有UA的市售補(bǔ)充劑被認(rèn)為是安全的，具有良好的生物利用度。

由于線粒體的積累是耗竭、功能障礙TIL的特征，作者假設(shè)通過UA誘導(dǎo)線粒體自噬可能構(gòu)成增強(qiáng)抗腫瘤免疫的一種方式。因此，本研究中探討了UA在結(jié)直腸癌發(fā)生中的作用，并證明UA誘導(dǎo)MHC-I對(duì)腫瘤上皮細(xì)胞的上調(diào)并促進(jìn)T記憶干細(xì)胞（T_SCM）的擴(kuò)增，從而強(qiáng)烈誘導(dǎo)保護(hù)性抗腫瘤CD8⁺ T細(xì)胞免疫。

研究摘要：

• UA在CD8細(xì)胞中誘導(dǎo)Pink-1依賴的線粒體自噬，從而導(dǎo)致PGAM5釋放；

•胞質(zhì)PGAM5增強(qiáng)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)以驅(qū)動(dòng)T_SCM形成；

• T_SCM誘導(dǎo)增強(qiáng)體內(nèi)抗腫瘤免疫力；

•尿石素可用于表達(dá)CAR的T_SCM的體內(nèi)擴(kuò)增。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.09.014.

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