腦駐留巨噬細胞和募集的巨噬細胞在神經炎癥發生和消退過程中的可塑性和命運差異

為了保護自己免受炎癥和疾病的侵害，大腦將免疫特權與免疫監視相結合。從免疫學的角度來看，大腦可以被認為包含三個隔室。第一個隔室包含允許的組織，其中包含有孔血管，允許血腦通訊、CNS抗原采樣和免疫細胞運輸。這包括硬腦膜、脈絡叢（CP）和腦室周圍器官。上皮屏障和成纖維細胞屏障將這些開放區域與下一個隔室隔開，下一個隔室包含在腦室內流動的腦脊液（CSF）。血液-CSF屏障被認為充當選擇性門，僅在特定條件下才允許免疫細胞進入。第三個也是免疫特權最強的部分—薄壁組織，由大腦的功能組織組成。實質被膠質細胞限制性（硬膜下和血管周圍間隙的星形膠質細胞屏障）和室管膜（覆蓋腦室的纖毛上皮細胞）屏蔽，免受腦脊液的影響。此外，硬膜下腔和實質內的血內皮細胞包含緊密的連接，分別形成血-軟腦膜屏障和血腦屏障。大腦的血液可及邊界區域包含多種免疫庫，而免疫特權薄壁組織主要承載巨噬細胞。

組織駐留巨噬細胞已成為大腦發育、體內平衡和疾病的關鍵調節因子。腦實質內的駐留巨噬細胞稱為小膠質細胞，而非實質組織中的巨噬細胞稱為邊界相關巨噬細胞（BAMs）。它們來源于早期卵黃囊祖細胞，這些祖細胞在E9.5周圍為小鼠大腦播種。雖然小膠質細胞、硬膜下BAMs和血管周圍BAMs仍然是胚胎起源的，但硬腦膜和脈絡叢基質中的一小部分BAMs在整個生命中被成體單核細胞取代。小膠質細胞和BAMs表現出不同的轉錄譜，許多特征基因不重疊表達，包括小膠質細胞中的Sall1、P2ry12和Sparc，以及BAMs中的Ms4a7、Tgfbi和Clec12a。單細胞分析已開始揭示腦巨噬細胞的異質性及其對疾病的反應。這主要是針對小膠質細胞進行評估的，導致鑒定出疾病相關的小膠質細胞（DAMs）狀態，該狀態首次在神經退行性變小鼠模型中被觀察到。然而，BAMs在疾病期間的反應仍有待進一步定義。疾病還會導致單核細胞募集到各個腦區室中。募集的巨噬細胞在分子和功能上與駐留小膠質細胞和BAMs的差異程度仍不完全清楚。此外，駐留和募集的巨噬細胞在疾病消退后的命運在很大程度上仍未得到探索。

作者研究了小鼠感染侵入大腦的單細胞寄生蟲Trypanosoma brucei期間的腦巨噬細胞反應。這種有鞭毛的細胞外寄生蟲是由三個亞種組成。布氏羅得西亞錐蟲病和布氏岡比亞錐蟲病可感染人類，并引起非洲錐蟲病或昏睡病。布氏錐蟲不能感染人類，但小鼠感染是人類疾病的良好模型。布氏錐蟲感染發生在其媒介采蠅吸血時，寄生蟲從真皮移動到引流淋巴結和血液，通過其變體表面糖蛋白（VSG）包被，寄生蟲能夠持續存在并進入外周器官和大腦。如果不進行治療，人類和小鼠最終會死于感染，人類疾病的最后階段以睡眠失調和神經功能障礙為特征。本研究中，作者發現表明T. b. brucei通過逐漸穿過其三個隔室（邊界區域、腦脊液和薄壁組織）以逐步方式侵入小鼠大腦。這誘導了廣泛的腦膜腦炎反應，以及駐留和募集的巨噬細胞的大規模動員。通過結合連續雙光子斷層掃描、命運圖譜、單細胞RNA測序和遺傳消融，作者發掘了寄生蟲感染期間小膠質細胞、BAMs和募集的巨噬細胞的轉錄動力學和功能多樣性，并揭示了它們在藥物誘導的疾病消退后的命運。

研究摘要：

1.      T. brucei寄生蟲通過其邊界侵入大腦并誘發巨噬細胞擴張；

2.      駐留腦和血液募集的巨噬細胞表現出不同的反應；

3.      疾病消退后，募集的巨噬細胞迅速消失，不移植；

4.      雖然與疾病相關的小膠質細胞恢復為穩態，但BAMs仍然改變。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.09.005