《Nature》：阿司匹林解除TXA2對T細(xì)胞的抑制從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移是指癌細(xì)胞從原發(fā)性腫瘤擴(kuò)散到遠(yuǎn)處器官的過程，是全球約90%癌癥相關(guān)死亡的主要原因。在轉(zhuǎn)移過程中，癌細(xì)胞最初因缺乏已形成腫瘤中的免疫抑制微環(huán)境，因而更容易受到免疫攻擊。這種脆弱性為預(yù)防高�；颊叩陌┌Y復(fù)發(fā)提供了潛在的治療機(jī)會(huì)。

劍橋大學(xué)Rahul Roychoudhuri、Jie Yang共同通訊在《Nature》發(fā)表論文“Aspirin prevents metastasis by limiting platelet TXA2 suppression of T cell immunity”，在阿司匹林及相關(guān)化合物增強(qiáng)抗轉(zhuǎn)移免疫方面取得了重要發(fā)現(xiàn)。作者發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧合酶1（COX-1）抑制劑（如阿司匹林）可增強(qiáng)針對癌癥轉(zhuǎn)移的免疫反應(yīng)。阿司匹林通過解除血小板衍生的血栓素A2（TXA2）對T細(xì)胞的抑制作用來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。TXA2通過一種依賴于鳥嘌呤交換因子ARHGEF1的途徑發(fā)揮其免疫抑制功能。一旦TXA2作用于T細(xì)胞，就會(huì)激活這條免疫抑制途徑，進(jìn)而抑制T細(xì)胞受體驅(qū)動(dòng)的激酶信號傳導(dǎo)、增殖和效應(yīng)功能。

小鼠實(shí)驗(yàn)表明，特異性敲除T細(xì)胞中的Arhgef1基因會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移部位的T細(xì)胞活化增強(qiáng)。這種活化引發(fā)了對肺和肝轉(zhuǎn)移的免疫介導(dǎo)排斥反應(yīng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，通過使用阿司匹林（選擇性COX-1抑制劑）或通過血小板特異性敲除COX-1來限制TXA2，可以降低腫瘤的轉(zhuǎn)移率。這種抗轉(zhuǎn)移作用依賴于T細(xì)胞內(nèi)ARHGEF1的表達(dá)和TXA2信號傳導(dǎo)。對ARHGEF1缺陷型T細(xì)胞功能的進(jìn)一步研究表明，其細(xì)胞因子多功能性增強(qiáng)。對肺浸潤T細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)分析表明，ARHGEF1缺陷型T細(xì)胞中，共表達(dá)IFN-γ、IL-2和腫瘤壞死因子中兩種或更多種細(xì)胞因子的多功能細(xì)胞頻率變得更高。此外，與抗腫瘤活性降低相關(guān)的T細(xì)胞耗竭在Arhgef1缺陷型小鼠中有所減少。在這些小鼠中，表達(dá)高水平耗竭標(biāo)記物程序性死亡受體1（PD-1）的耗竭CD4⁺和CD8⁺T細(xì)胞頻率較低。為了探索T細(xì)胞中ARHGEF1的上游調(diào)節(jié)因子，作者確定TXA2是關(guān)鍵分子。TXA2的穩(wěn)定類似物U46619能有效抑制野生型幼稚CD8⁺T細(xì)胞的活化和增殖，但對Arhgef1缺陷型細(xì)胞的影響極小。TXA2受體信號傳導(dǎo)獨(dú)立于其他細(xì)胞類型抑制T細(xì)胞增殖和活化，表明其對T細(xì)胞具有直接的免疫抑制作用。

RNA測序分析表明，TXA2信號通過ARHGEF1調(diào)節(jié)全局T細(xì)胞受體驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄程序。它抑制了參與T細(xì)胞活化和效應(yīng)分化的基因表達(dá)，如顆粒酶A（gzma）、Fas配體（fasl）、C-C基序趨化因子配體5（ccl5）、C-C趨化因子受體5型（ccr5）和PR結(jié)構(gòu)域鋅指蛋白1（prdm1）。同時(shí)，它還影響激酶信號通路。用TXA2類似物處理T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其以ARHGEF1依賴的方式顯著抑制T細(xì)胞受體刺激驅(qū)動(dòng)的S6和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）的磷酸化。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種限制T細(xì)胞對癌癥轉(zhuǎn)移免疫的新型免疫抑制途徑。它們?yōu)榘⑺酒チ值目罐D(zhuǎn)移活性提供了深入的機(jī)制見解，阿司匹林在臨床研究中一直與降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這項(xiàng)研究不僅加深了對TXA2和ARHGEF1在癌癥轉(zhuǎn)移中免疫調(diào)節(jié)作用的理解，還為開發(fā)更有效的抗轉(zhuǎn)移免疫療法鋪平了道路。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08626-7

-------------------如果您對T細(xì)胞相關(guān)實(shí)驗(yàn)需要進(jìn)一步的技術(shù)支持，歡迎聯(lián)系我們！