來(lái)自原發(fā)性體液反應(yīng)的抗體調(diào)節(jié)繼發(fā)性反應(yīng)期間幼稚B細(xì)胞的募集 |
發(fā)布時(shí)間:2025-02-20 10:30:39點(diǎn)擊次數(shù): 作者:韓力 |
為響應(yīng)抗原而產(chǎn)生保護(hù)性體液免疫是適應(yīng)性免疫的一個(gè)關(guān)鍵特征。初始抗原暴露,會(huì)募集克隆多樣的抗原特異性B細(xì)胞庫(kù)以形成生發(fā)中心(GCs)。生發(fā)中心的B細(xì)胞在承擔(dān)作為抗體分泌漿細(xì)胞(PCs)和記憶B細(xì)胞(MBCs)的功能之前會(huì)經(jīng)歷親和成熟。隨后與相似抗原的相遇誘導(dǎo)越來(lái)越有效的繼發(fā)性反應(yīng),部分原因是經(jīng)驗(yàn)豐富的MBCs不是迅速分化為短壽命漿母細(xì)胞(PBs),就是重新參與繼發(fā)性GCs中。這些遺忘反應(yīng)是許多疫苗療效的基礎(chǔ),通過施用單劑量或連續(xù)劑量的抗原來(lái)引發(fā)保護(hù)性血清抗體滴度。因此,控制原代和繼發(fā)B細(xì)胞反應(yīng)的規(guī)則——特別是特定B細(xì)胞群的參與——對(duì)疫苗開發(fā)非常重要。 接種初始GCs的B細(xì)胞克隆的質(zhì)量和多樣性是成功反應(yīng)的基礎(chǔ),因?yàn)槟技R(shí)別不同表位的細(xì)胞會(huì)增加中和病原體的可能性。盡管早期GCs往往是多種多樣的,但募集到GCs的克隆通常只是總庫(kù)中抗原特異性B細(xì)胞的一個(gè)子集。B細(xì)胞募集對(duì)免疫顯性表位的偏倚可能會(huì)遺漏代表性較低或親和力較低的克隆,進(jìn)而限制了開發(fā)針對(duì)其他表位的抗體的機(jī)會(huì)。 抗原特異性B細(xì)胞向新生GCs的募集在反應(yīng)初始階段部分受T細(xì)胞輔助控制;因此,單個(gè)B細(xì)胞克隆捕獲抗原并將其各自的肽呈遞給T細(xì)胞的能力至關(guān)重要。B細(xì)胞與抗原的識(shí)別和結(jié)合受物理特性的組合控制,包括表位構(gòu)象、可及性和化合價(jià),以及與自身抗原的相似性。其中許多特性已被用于調(diào)節(jié)疫苗和生物治療藥物的免疫原性。 然而,針對(duì)抗原的體液反應(yīng)不僅僅是這些特性的功能,因?yàn)橄鄳?yīng)的挑戰(zhàn)可以引發(fā)不同的反應(yīng)。長(zhǎng)期以來(lái),人們一直觀察到抗體的被動(dòng)給藥會(huì)以不同的方式增強(qiáng)或抑制下游表位特異性反應(yīng),而“原始抗原罪”一詞被創(chuàng)造來(lái)描述對(duì)病原體的初始體液反應(yīng)如何塑造后續(xù)遭遇的結(jié)果。在最近的一個(gè)突出例子中,世界人口的很大一部分是通過感染、疫苗接種或兩者兼而有之的方式接觸了SARS-CoV-2病毒,無(wú)論這種暴露是通過疫苗接種還是自然感染都會(huì)影響到機(jī)體對(duì)后續(xù)感染的反應(yīng)。 隨后暴露后繼發(fā)性GCs的發(fā)展主要?dú)w因于幼稚的B細(xì)胞募集,因?yàn)?/span>MBCs的GCs參與似乎相對(duì)有限并且僅限于某些MBCs亞群。然而,相反,抗原特異性血清在轉(zhuǎn)移到幼稚受體中時(shí),可以阻止同源幼稚B細(xì)胞進(jìn)入GCs,并且一些MBCs在次級(jí)反應(yīng)期間確實(shí)在GCs中經(jīng)歷了進(jìn)一步的修飾。澄清繼發(fā)性GCs募集對(duì)于合理的疫苗設(shè)計(jì)具有廣泛的意義,對(duì)HIV可能尤其重要。針對(duì)HIV的廣泛中和抗體(bnAbs)結(jié)合HIV包膜蛋白(Env)上的保守表位,是當(dāng)前HIV疫苗研究的核心。為了引發(fā)成熟的bnAbs,已經(jīng)提出了一種逐步疫苗方案,以驅(qū)動(dòng)針對(duì)逐漸增強(qiáng)的天然樣免疫原的多輪親和成熟;因此,二級(jí)GCs的種子設(shè)定至關(guān)重要。 在這里,使用臨床前SARS-CoV和HIV小鼠模型,作者證明在原發(fā)性體液反應(yīng)期間引發(fā)的抗體塑造了繼發(fā)性暴露期間向GCs的幼稚B細(xì)胞募集。來(lái)自初級(jí)反應(yīng)的抗體可以增強(qiáng)或相反地限制初始B細(xì)胞的GCs參與:寬結(jié)合、低親和力和低滴度抗體增強(qiáng)了募集,而相比之下,高親和力、單表位特異性抗體的高滴度減弱了同源初始B細(xì)胞募集。因此,該效應(yīng)的方向性和強(qiáng)度由抗體濃度、親和力和表位特異性決定。因此,循環(huán)抗體可能是抗原免疫原性的重要決定因素。未來(lái)的疫苗可能需要克服(或者可以利用)循環(huán)一抗對(duì)隨后幼稚B細(xì)胞募集的影響
參考文獻(xiàn): https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.020.
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