疾病相關的小膠質細胞與炎性巨噬細胞在衰老和神經退行性變中的雙重個體發育

巨噬細胞是占據多個組織生態位并表現出微環境特異性表型和功能的多樣化免疫細胞群。這些群體共同支持組織發育、維持體內平衡并應對入侵的病原體；然而，它們功能的失調會促進病理過程，包括炎癥性疾病、癌癥、纖維化和組織修復受損，使其成為重要的研究對象和潛在的治療靶點。

中樞神經系統（CNS）的巨噬細胞從胚胎發育的最早階段開始與神經細胞（如小膠質細胞）一起發育和工作，一直到成年期和老年。除了小膠質細胞，穩態大腦還包含位于腦膜、脈絡叢和CNS血管周圍間隙的邊界相關巨噬細胞（BAMs）。發生炎癥后，這些群體與來自浸潤單核細胞的巨噬細胞連接，其功能與病理生理學和組織損傷有關。相比之下，最近發現的疾病相關小膠質細胞（DAMs）位于神經退行性疾病部位，被認為起保護作用。在這些細胞群中，關于BAMs的起源、維持和同質性一直存在很多爭議，對于DAMs來說更是如此：它們是否與小膠質細胞不同或相關？DAMs與BAMs有何關系？它們實際上是新分化的單核細胞衍生細胞嗎？因此，為了推進該領域，必須準確繪制、了解每種CNS巨噬細胞群的個體發育并在功能上表征它們。

下一代測序的技術發展，如單細胞RNA測序（scRNA-seq），使得在單細胞水平詢問腦異質免疫群體成為可能，揭示它們的個體轉錄組，從而揭示了它們的異質性。此外，通過對免疫細胞進行多參數流式細胞術或通過飛行時間（CyTOF）質譜法進行細胞術測定，可以測量單個細胞上和單個細胞中多達40種不同目標蛋白的表達，提供詳細的表型譜和一定程度的隱含功能信息。盡管這些研究無疑推進了認識，但所使用的大多數scRNA-seq方法都傾向于廣度而不是深度，因此沒有檢查細胞群之間的轉錄組特點的潛在重要較小差異。此外，目前還沒有研究令人信服地將scRNA-seq描述的群體與使用流式細胞術、CyTOF或免疫染色通過蛋白質表達鑒定的群體聯系起來，也沒有使用命運定位方法驗證它們的個體發育。因此，迫切需要一項共識的全球分析來驗證這些研究中描述的巨噬細胞群的身份、相互關系和可能的功能。 

作者分析了小鼠和人腦巨噬細胞在發育、體內平衡和疾病過程中的亞群。作者首先從成年小鼠的大腦中分離出骨髓細胞，并生成了一個索引排序（IS）scRNA-seq數據集，該數據集識別了小膠質細胞、差異表達主要組織相容性II類分子（MHCII）轉錄物的兩個CD206⁺BAMs亞群，以及CD11a⁺單核細胞衍生的血管相關細胞的一個子集。然后，我們對四個主要已發表的scRNA-seq數據集進行了全局分析，以生成小鼠大腦的整體髓系細胞圖譜（稱為“M-Verse”），這使我們能夠建立每個數據集中存在的常見巨噬細胞群。將此圖譜與命運映射模型相結合來剖析最近確定的DAMs群體，我們揭示了兩種個體發育不同的細胞譜系的存在，其表達譜與神經保護功能與炎癥功能一致。我們的數據闡明了腦髓細胞在發育、穩態和疾病中的異質性，并確定了在小鼠和人類衰老和神經炎癥期間靶向或保護的新細胞群。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.004.