BCL-6依賴性TCF-1祖細胞維持效應細胞和輔助性CD4T細胞對持續抗原的反應 |
發布時間:2025-01-16 10:35:09點擊次數: 作者:韓力 |
CD4+T細胞通過分化為產生特定細胞因子的T效應細胞(Teff),在先天和適應性免疫中發揮著核心作用。活化的CD4+T細胞還會分化為濾泡輔助T (Tfh)細胞,幫助B細胞的擴增和親和成熟。在使用急性病原體感染或非復制性抗原(Ag)的研究中,CD4+T細胞在啟動后不久就會分化為BCL6–和BCL6+亞群。CD4+T細胞的早期二元命運決定是穩定的,因為早期BCL6+細胞表現出偏向Tfh的發育潛力,而犧牲了向Teff細胞發育的潛力。 CD4+T細胞在控制慢性病毒感染和腫瘤方面也發揮著重要作用,與對急性感染或疫苗接種的反應相比,它們的反應必須持續更長的時間。與CD8+T細胞類似,與急性病毒感染相比,活化的CD4+T細胞在慢性抗原存在下會獲得不同的表型。盡管抑制性受體表達增加是耗竭CD8+T細胞的標志,但與CD8+T細胞相比,暴露于持續性抗原的CD4+T細胞表現出獨特的基因表達變化,包括Bcl6表達升高和與Tfh細胞的其他相似性,盡管其中也存在多種抑制性受體的表達不太明顯。在CD8+T細胞的最近的研究中,發現了一組干細胞樣或祖細胞樣耗竭CD8+T細胞,稱為T祖細胞耗竭(TPEX)細胞,它們表達轉錄因子(TF) TCF-1和BCL-6以及典型的Tfh標記CXCR5。TPEX細胞是維持CD8+T 細胞效應反應所必需的,對免疫檢查點阻斷(ICB)的反應至關重要。鑒于CD4+ Teff和Tfh細胞的終末分化性質,持續的CD4+T細胞反應可能同樣由祖細胞的持續分化支持,這可能類似于之前確定的由不對稱分裂產生的TCF-1+細胞。然而,尚不清楚持續的CD4+T細胞反應是否依賴于這樣的祖細胞群,或者它與前Tfh或記憶CD4+T細胞有何不同。 為了解決這個問題,作者們對抗原特異性CD4+T細胞在感染淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)克隆13(c13)后異質性進行了無偏倚表征,從而實現了長期的抗原持久性。作者鑒定出一群不同于TCF-1– BCL6– Teff 和 TCF-1+ BCL6hi Tfh的PD-1+ TCF-1+ BCL6lo/– CD4+T (Tprog)細胞,該細胞群在T細胞反應高峰時可檢測到,并以B細胞非依賴性方式持續到感染的慢性期。軌跡分析、TCR克隆追蹤和過繼轉移實驗表明,Tprog細胞是Teff和Tfh細胞的共同祖細胞。表觀基因組分析表明,Tprog細胞的分化由TCR信號傳導觸發,然后分化為兩種不同的終末命運。盡管CD4+T細胞的初始擴增完整,但細胞中BCL6的缺失,不僅會導致可預期的Tfh損失,還會導致感染兩周后Teff細胞消融。最后,在患有腫瘤的小鼠中,在腫瘤引流淋巴結(tdLN)中觀察到了類似的CD4+T細胞異質性,而腫瘤中的抗原特異性CD4+T細胞主要是Teff細胞,這表明腫瘤特異性CD4+T細胞在次級淋巴器官中而不是在腫瘤微環境中維持。這些結果共同表明,在初始幼稚T細胞衍生的Teff和Tfh細胞之后,CD4+T Teff和Tfh細胞對持續性抗原的應答,類似于CD8+T T 細胞應答由CD8+T TPEX維持的方式,是由TCF-1+ 共同Tprog細胞維持。
參考文獻: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.05.003. |
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