Cell | 綜述：天然免疫的五十年（一） |
| 發布時間：2024-11-21 11:08:34點擊次數： 作者：韓力 |
“先天”通常被定義為與生俱來的東西，但在免疫學的背景下，它指的是從生物體生命開始就存在的那部分免疫系統，這部分系統在感染過程中不會經歷基因重組。歷史上，這與“適應性免疫”一詞形成對比，后者涉及由經歷基因重組的專門免疫細胞（稱為淋巴細胞）執行的過程，以“適應”并應對感染源對身體的威脅。在適應性免疫中，免疫系統通過讓被稱為B細胞和T細胞的淋巴細胞克隆擴增來對入侵病原體作出反應，因此在感染后這些細胞的數量會增加。這也是疫苗的工作原理，通過在可控且安全的方式中驅動抗原特異性T細胞和B細胞的擴增，使免疫系統在以后感染發生時做好快速反應的準備。“免疫”一詞本身指的是這種適應能力，來源于拉丁語詞“immunis”，意思是“免于”進一步感染。
身體對病原體的防御不僅僅依賴于淋巴細胞，還包括許多其他細胞和因素，這些通常被歸類為“先天免疫”。然而，所謂的先天過程能夠在髓系細胞中生成一種主要是表觀遺傳的獨特記憶，這被稱為“訓練性免疫”，以區分髓系細胞的記憶和真正的淋巴細胞記憶。這說明，所有白細胞都在免疫反應中發揮作用，淋巴細胞執行適應性免疫，而髓系細胞執行先天免疫。這種表面上的簡化反映了1974年科學家們對先天免疫的組成部分相對粗糙且沒有專門化的事實。與當時日益明確的抗體和T細胞受體的特異性相比，先天免疫因子的保護效應要廣泛得多，并且不針對某一種病原體或抗原。它們涉及例如皮膚和黏膜處的屏障功能（這些功能防止多種微生物穿透組織），以及如黏液（用于捕獲入侵生物體）、溶菌酶（存在于體液中，用于分解細菌）和胃酸等物質。二十世紀70年代時，最復雜的先天免疫成分是補體系統，這是由一系列蛋白質組成的系統，在響應細菌或抗原/抗體復合物時被激活，最終導致細菌裂解。
盡管補體系統的起源可以追溯到先天免疫領域的早期，但近年來它重新引起了廣泛關注。補體系統有三條不同的途徑：經典途徑、旁路途徑和凝集素途徑。補體系統的組成部分由肝臟產生，參與檢測血源性病原體、激活炎癥和清除作用。最近，所謂的“complosome”的描述使人們重新關注補體系統的基本功能。Complosome代表了補體系統的細胞內成分，參與免疫系統細胞內的幾乎所有生理過程，包括代謝、細胞存活和基因調控。例如，C3和C5在單核細胞和巨噬細胞中的細胞內表達與IL-1β的產生有關。補體系統的發現已有一個多世紀，但研究者們仍在不斷探索其調節特性。
在先天免疫的早期，炎癥生物學家開始揭示除了補體系統之外的復雜成分和過程。中性粒細胞在宿主防御中的作用得到了明確，包括通過NADPH氧化酶驅動的呼吸爆發產生過氧化氫來殺菌的過程。從20世紀80年代開始，科學家描述了大量細胞間信使分子，稱為細胞因子，其中包括IL-1和腫瘤壞死因子（TNF）等促炎細胞因子，這些細胞因子通過核因子κB（NF-κB）等轉錄因子在靶細胞中顯著增加炎癥基因的表達。研究表明，細胞因子能夠誘導和控制生理過程，如發熱和血管擴張，以及白細胞粘附和遷移等過程。細胞因子的命名通常具有描述性，“IL”表示“白細胞之間”的信號，后面的數字用來標識每種信使。趨化因子是具有趨化作用的細胞因子，能吸引免疫細胞到感染部位，其命名方式類似。重要的是，研究發現細胞因子是先天免疫細胞（如巨噬細胞和樹突狀細胞）與適應性免疫細胞之間的關鍵紐帶，髓系細胞發出的信號能夠驅動特定T細胞亞群的分化和抗病原體的效應功能。
1989年左右，真正的“先天免疫革命”開始，Charles Janeway提出了他稱之為“模式識別受體（PRRs）”的假設，這些受體蛋白能夠識別“病原體相關分子模式（PAMPs）”，也就是宿主蛋白能夠檢測到通常不應存在的分子類別，進而表明感染的存在。如今，“PRR”和“PAMP”已成為免疫學詞匯中的重要術語，指代宿主受體和病原體相關因子的多種形式（見表1）。在1989年他撰寫的一篇文章中，Janeway使用了“approaching the asymptote 接近漸近線”這個短語，表示如果免疫學家只關注適應性免疫，那么他們對免疫系統的了解將達到一個極限。這激勵了許多免疫學家轉向先天免疫領域，尋求PRRs的存在及其作用機制。Janeway還指出，免疫學家并不知道佐劑的作用機制，這是疫苗產生效果的“骯臟的小秘密”。幾十年來人們已知道，單純注射抗原蛋白不會引發強烈的免疫反應，必須將佐劑如完全弗氏佐劑（包含死滅分枝桿菌的石蠟油）或鋁佐劑（氫氧化鋁）與抗原結合才能產生強烈的反應，但沒人知道為什么。PRR和PAMP的發現開始揭示出微生物成分在佐劑中的作用，能夠刺激免疫反應。
到20世紀90年代，免疫學領域為一個重大進展做好了準備，多個PRRs的發現成為了這一突破的起點，首先是Toll樣受體（TLRs）的發現，這引發了NOD樣受體（NLRs）、C型凝集素受體（CLRs）、RIG-I樣受體（RLRs）、AIM2樣受體（ALRs）以及環狀GMP-AMP合成酶（cGAS）等的發現（見圖1和圖2）。研究顯示，這些受體可以驅動對抗細菌、病毒、真菌和寄生蟲的多種抗菌過程，其中包括推動髓系細胞向淋巴細胞進行抗原呈遞這一至關重要的過程，從而為“非特異性”免疫反應和“特異性”免疫反應之間建立了聯系。
 參考文獻：
DOI: 10.1016/j.cell.2024.03.036.
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