LAG-3與穩定的MHCII的結合限制了T細胞的功能，并抑制了自身免疫和抗癌免疫

研究要點：

1. LAG-3與穩定的pMHCII的結合抑制T細胞的體外活化；

2. LAG-3與穩定的pMHCII結合能力的喪失加劇了NOD小鼠的自身免疫；

3. LAG-3與穩定的pMHCII結合能力的喪失增強了抗癌免疫；

4. FGL1結合能力對于LAG-3抑制T細胞和自身免疫不是必須的。

拮抗抑制性輔助受體PD-1和CTLA-4的免疫檢查點抑制劑可以改善不同癌癥類型患者的預后，并徹底改變癌癥治療。然而，反應率相當有限，并且在接受這些抑制劑治療的患者中也觀察到了免疫相關不良事件。因此，人們的關注點越來越集中在靶向替代抑制性共受體。其中，淋巴細胞激活基因-3（LAG-3，CD223）被認為是一個有前途的治療靶點。

LAG-3是一種I型跨膜蛋白，主要在激活的T細胞上表達。LAG-3自行或與在內的其他抑制性共受體（含PD-1）協同負向調節自身免疫、抗癌免疫和感染性免疫功能。有研究表明，LAG-3缺乏會加劇非肥胖糖尿�。�NOD）小鼠的1型糖尿�。�T1D）。相比之下，LAG-3和PD-1均缺陷的小鼠會發展為致命的自身免疫性心肌炎，當同時阻斷PD-1和LAG-3，可以有效根除小鼠中的腫瘤并清除病原體。因此，LAG-3作為潛在的治療靶點引起了廣泛關注，驗證LAG-3靶向療法的多項臨床試驗正在進行中。

盡管LAG-3被廣泛認為是一種有效的抑制性共受體，但LAG-3的許多基本特性，例如配體特異性和信號機制，仍然沒有被闡明。后來有研究者發現，LAG-3識別MHCII類，并認為可以通過競爭性抑制CD4參與來抑制T細胞激活。然而，后來又有研究者發現了相互矛盾的實驗結果——包括不具有LAG-3結合能力的MHCII表達細胞的存在、LAG-3的CD4非依賴性抑制作用以及抗LAG-3抗體克隆C9B7W在不抑制MHCII-LAG-3相互作用的情況拮抗LAG-3的能力。這一發現使得研究者們對MHCII作為功能性LAG-3配體的相關性產生了懷疑。很明顯，LAG-3并不普遍識別MHCII，而是選擇性地識別肽和MHCII的形態穩定復合物（pMHCII）。因此，LAG-3通過其細胞內區域傳遞尚未特征化的抑制信號，優先抑制NOD小鼠中對穩定的pMHCII（而不是不穩定的pMHCII）有反應，使糖尿病CD4T細胞激活。然而，這些發現大多數依賴于體外實驗，并且此類T細胞在NOD小鼠LAG-3缺乏導致T1D惡化中的致病意義仍未確定。

此外，LAG-3是否在抗癌免疫等自身免疫以外的環境中使用穩定的pMHCII作為其配體尚不清楚。纖維蛋白原樣蛋白1（FGL1）是由肝細胞和腫瘤細胞分泌的纖維蛋白原家族蛋白的成員，也可以結合LAG-3。在體外，添加重組FGL1蛋白，能以LAG-3依賴性部分抑制T細胞激活，并且用抗FGL1抗體治療荷瘤小鼠，可將腫瘤生長延遲到與抗LAG-3 抗體治療相當的水平。然而，可溶性蛋白質如何觸發抑制性輔受體的功能尚不清楚，穩定的pMHCII和FGL1在不同環境中作為LAG-3配體的相對貢獻也不清楚。

在這項研究中，研究者分析了LAG-3與穩定的pMHCII和FGL1結合的生化性質和功能。在使用一系列抗LAG-3 抗體和LAG-3突變體后，發現了穩定的pMHCII和FGL1與LAG-3的相似但不同的區域結合。LAG-3與穩定的pMHCII（而不是FGL1）結合導致T細胞抑制。此外，FGL1結合能力的缺乏并不影響pMHCII誘導的LAG-3穩定的抑制功能。因此，LAG-3介導的NOD小鼠爆發性T1D抑制和C57BL/6小鼠的抗癌免疫需要其與穩定的pMHCII結合。這些結果表明，穩定的pMHCII（而不是FGL1）充當LAG-3的功能性配體，以觸發其免疫抑制功能。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.03.013.