Cell | 磷脂酶D3和D4在溶酶體磷脂合成和脂質降解中的關鍵作用

溶酶體的主要功能之一是通過酸性水解酶降解來源于脂蛋白、脂滴或細胞膜等的脂質，一般認為，這種降解主要發生在溶酶體腔內，因為溶酶體膜能夠通過糖鏈保護膜免受酸性水解酶的侵蝕。膜脂質的降解需要形成腔內小泡（ILVs），以使酸性水解酶能夠接觸到膜脂質。ILV的膜與其他細胞膜在成分上有所不同，富含一種特定的磷脂——雙（單酰基甘油磷酸）脂（BMP），其在ILV中的磷脂含量可達70%。在溶酶體的pH（4.5-5.0）條件下，BMP帶負電荷，能夠與某些酸性水解酶的正電區域結合。BMP介導的脂質降解對于細胞至關重要，缺乏BMP會導致神經節苷脂降解受阻，而神經節苷脂的過度積累對神經系統具有毒性。此外，BMP介導的溶酶體脂質降解的動態變化被認為是神經發育和神經退行性疾病的重要標志。

為了維持ILV中的BMP水平，BMP必須避免被溶酶體磷脂酶降解。那么，這種脂質是如何抵抗溶酶體的降解的呢？這與溶酶體BMP的特殊立體化學構型有關。BMP含有兩個甘油分子，而溶酶體BMP的兩個甘油手性碳都是S構型，而不是常見于甘油磷脂中的R構型，S,S-構型被認為能夠潛在保護BMP免受溶酶體酸性磷脂酶的降解。

此外，理解BMP合成的關鍵問題在于探明細胞是如何催化形成這種特殊的S,S-構型的。一般認為，BMP是通過多步驟的途徑由前體R,S-磷脂酰甘油（PG）合成的。由于前體脂質PG是BMP的異構體，其合成途徑可分為兩個主要步驟：甘油磷酸甘油骨架周圍酰基的重排，以及R構型甘油向S構型甘油的立體轉換，從而生成具有雙S構型的BMP，這也是哺乳動物溶酶體中存在的BMP形式。

紀念斯隆凱特琳癌癥研究所Tobias C. Walther實驗室和Robert V. Farese, Jr.實驗室等合作在Cell雜志發表了題為PLD3 and PLD4 synthesize S,S-BMP, a key phospholipid enabling lipid degradation in lysosomes的研究文章。研究發現，溶酶體中磷脂酶PLD3和PLD4酶通過催化甘油的立體轉化反應來合成S,S-BMP，缺乏這些酶會導致大腦中BMP水平下降，誘發以神經酰胺為代表的脂質積累以及溶酶體功能異常。這些異常會進一步誘發神經病理紊亂，并與阿爾茨海默病等疾病的風險增加相關。該研究揭示了PLD3/4通過調控BMP水平，在維持脂質代謝和神經穩態過程中發揮了關鍵作用。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.036