組織中共刺激分子ICOS的參與促進CD8+組織常駐記憶T細胞的建立

 亮點：

1. CD8駐留（但不是循環(huán)存儲器）記憶池的最佳生成需要ICOS⁺；

2. 組織接種后的ICOS刺激對于CD8 Trm細胞的產(chǎn)生至關(guān)重要；

3. 輻射抗性群體的ICOS-L表達推動CD8 Trm誘導(dǎo)；

4. ICOS缺乏癥限制了Trm細胞的產(chǎn)生，但對其轉(zhuǎn)錄組的影響極小。

T細胞記憶群體由具有運輸、功能和壽命特征模式的不同細胞亞群組成。根據(jù)其運輸特性，記憶T細胞可以分為一個循環(huán)池（分別包括中央記憶細胞和效應(yīng)記憶細胞-TCM和Tem），通過血液和淋巴組織運輸，以及在非淋巴組織（NLT）中突出且在正常穩(wěn)態(tài)期間不與循環(huán)群體交換的組織駐留群體。CD8組織常駐記憶T細胞（Trm）介導(dǎo)針對感染的快速屏障保護功能并有助于腫瘤控制。特定的細胞因子和轉(zhuǎn)錄因子已被證明優(yōu)先促進Trm的產(chǎn)生，但組織內(nèi)發(fā)生的細胞間相互作用是否決定了組織駐留群體的分化尚不清楚。

共刺激分子（如CD28）在幼稚T細胞上表達，并用于增強和多樣化初始TLR刺激誘導(dǎo)的信號。其他共刺激分子，例如ICOS和4-1BB，由T細胞激活誘導(dǎo)，并可以塑造隨后的T細胞分化和存活。因此，研究者們考慮Trm的分化是否可能選擇性地需要共刺激信號。共刺激分子CD40L、Ox40、GITR和4-1BB優(yōu)先有助于在包括小腸在內(nèi)的非淋巴部位中產(chǎn)生效應(yīng)相和記憶CD8 T細胞。然而，這些因子的缺乏和/或阻斷也限制了淋巴組織中“傳統(tǒng)”記憶細胞的產(chǎn)生，表明這些因子在指導(dǎo)記憶CD8 T細胞分化方面具有廣泛作用。

此外，組織駐留記憶群體與再循環(huán)記憶群體的產(chǎn)生和突出的不同動力學(xué)使這些共刺激信號是否優(yōu)先參與Trm的產(chǎn)生以及這些相互作用是否在細胞招募NLT期間局部發(fā)生的解釋變得復(fù)雜。一些共刺激分子通過促進“幫助”CD8 T細胞反應(yīng)的CD4 T細胞發(fā)揮作用，而不是發(fā)揮CD8 T細胞內(nèi)在作用（例如，可能適用于急性淋巴細胞性絨毛膜腦膜炎病毒感染期間CD40-CD40L相互作用的作用）。因此，目前尚不清楚CD8 T細胞表達的任何共刺激分子是否選擇性地參與驅(qū)動CD8 Trm的分化以及這些共刺激相互作用的時空動力學(xué)。

誘導(dǎo)型共刺激分子ICOS在CD4 T細胞分化中，特別是在其促進毛囊輔助細胞（Tfh）產(chǎn)生的能力方面，具有明確的作用。ICOS的上調(diào)在初始T細胞引發(fā)后迅速發(fā)生，使得抗原特異性激活CD4 T細胞上表達的ICOS與B細胞或樹突狀細胞上表達的ICOS配體（ICOS-L，也稱為B7h）相互作用，并在需要通過PI3K和TBK1發(fā)出信號以及抑制轉(zhuǎn)錄因子FOXO1和KLF2的途徑中誘導(dǎo)Tfh分化。ICOS還有助于CD4 Treg的生存和定位以及CD4 Tem和TCM的分化和維持。除了T細胞外，ICOS還在2型先天淋巴細胞（ILC2）上表達，并且對其生存和功能至關(guān)重要。

ICOS在CD8 T細胞分化中的作用尚不清楚。但在小鼠和人類研究中，ICOS基因表達升高是CD8 Trm區(qū)別于Tem和TCM的標志。此外，強制ICOS表達促進效應(yīng)期CD8 T細胞優(yōu)先歸巢至NLT。另一方面，對小鼠（使用ICOS-ICOSL缺陷小鼠或抗體阻斷）和ICOS缺陷患者的研究表明循環(huán)和淋巴組織中CD8效應(yīng)細胞和/或記憶細胞的頻率降低，而在效應(yīng)器時間點，缺沒有小腸表皮內(nèi)（IEL）和固有層（LP）中CD8 T細胞的缺陷的研究發(fā)現(xiàn)。由于其他細胞類型（例如CD4 T細胞和ILC）對ICOS表達的尚未清晰，所以這些研究的解釋變得非常復(fù)雜。

本文研究了ICOS在CD8 T細胞記憶中的細胞內(nèi)在作用，特別是其在促進再循環(huán)記憶與常駐記憶方面的功能。Icos^+-/-CD8 T細胞未能像野生型（WT）細胞那樣有效地產(chǎn)生Trm群體，但循環(huán)Tcm或Tem群體卻不受影響。通過ICOS的PI3K信號傳遞對于Trm的產(chǎn)生至關(guān)重要，這與Icos^+-/-CD8 T細胞在組織駐留時KLF2下調(diào)受損的發(fā)現(xiàn)相一致。研究者還發(fā)現(xiàn)ICOS/ICOS-L相互作用的關(guān)鍵階段發(fā)生在NLT招募之后，而不是在淋巴部位激活期間或Trm穩(wěn)態(tài)期間。NLT中由輻射抗性細胞而不是輻射敏感群體表達ICOS-L提供了最佳的ICOS刺激。因此，ICOS-ICOSL軸有助于確定常駐和循環(huán)記憶CD 8 T細胞生成之間的選擇。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.11.017.