抑制活化血小板中轉錄因子NFAT活性可增強其聚集并加劇革蘭氏陰性細菌敗血癥 |
| 發布時間：2024-09-18 17:06:34點擊次數： 作者： |
亮點：
1. 凝血酶受體信號轉導激活人和小鼠血小板中的NFAT；
2. 抑制血小板中的NFAT促進聚集和中性粒細胞相互作用；
3. 抑制NFAT可增強血小板功能減退患者的凝血；
4. 血小板中的NFAT阻斷會促進細菌性敗血癥的NETosis和炎癥。
 敗血癥是由微生物播散性感染引起的，革蘭氏陰性菌引起的敗血癥約占所有病例的60%。這種疾病的治療包括使用抗生素和液體，每年約花費200億美元。迄今為止，所有用于治療敗血癥或革蘭氏陰性菌敗血癥的免疫調節療法都在臨床試驗中失敗，這凸顯了迫切需要揭示這種綜合征的病理生理學，以開發新的有效藥物。
敗血癥的特征是宿主反應，包括先天免疫細胞釋放細胞因子來對抗感染，并且通常與血栓形成有關。彌漫性血管內凝血是嚴重敗血癥的標志，也是死亡的主要原因。然而，目前的抗凝藥物治療對膿毒癥治療效果不佳，尤其是由于出血的并發癥。因此，更好地了解導致膿毒癥彌漫性凝血的細胞和分子途徑對于設計新的治療干預措施至關重要。通過高遷移率族蛋白1(HMGB-1)依賴的脂多糖(LPS)在巨噬細胞胞質中的重新定位激活的Caspase-11和gasdermin-D參與膿毒癥和彌漫性血管內凝血。中性粒細胞在膿毒癥期間也起著關鍵作用。中性粒細胞胞外陷阱(NET)是革蘭氏陰性細菌敗血癥期間彌漫性凝血的主要驅動因素，其形成受到外部和內部程序的嚴格調控。最近的研究表明，血小板和中性粒細胞之間的相互作用對于驅動NET的形成和維持彌漫性凝血至關重要。在這種情況下，血小板不僅通過凝血級聯（例如凝血酶）被激活，還通過直接接觸入侵的病原體和/或與中性粒細胞直接相互作用而被激活。特別是，活化的血小板可以募集中性粒細胞并誘導NET的釋放。同時，NET成分進一步促進血小板活化并導致有害的反饋回路，導致彌漫性血管內凝血、組織器官氧合不良和器官衰竭。
多條交叉途徑導致血小板活化。值得注意的是，盡管血小板沒有細胞核，但它們的細胞質中卻含有轉錄因子。長期以來，人們認為這些轉錄因子僅僅是巨核細胞的殘余。然而，零星的報告表明，調節免疫細胞功能的轉錄因子（如NF-κB或PPARϒ）也調節血小板的止血活性。盡管有這些發現，但參與調節免疫反應的其他轉錄因子也調節血小板的止血或免疫功能的可能性在很大程度上被忽視了。
本研究中探討的另一種免疫調節轉錄因子--活化T細胞的核因子(NFAT)，也調節血小板功能的假設。通過采用多管齊下的方法證明了，針對血小板中NFAT的非轉錄活性有望開發出治療危及生命的血小板功能障礙的創新療法，并提供了一種干預策略來調節革蘭氏陰性細菌敗血癥期間的彌漫性血管內凝血和NETosis。總體而言，數據表明，血小板中NFAT的生理激活可作為控制血小板聚集、血小板與中性粒細胞之間的相互作用、敗血癥期間NET的誘導的基本檢查點，從而調節炎癥。
參考文獻：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.12.002.
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