Tfh細胞衍生的IL-21在慢性病毒感染期間維持效應CD8+T細胞反應 |
| 發布時間：2024-09-26 11:14:05點擊次數： 作者：王勇 |
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1. scRNA-seq揭示了慢性淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎感染期間IL-21 + CD4+ T細胞之間的異質性；
2. CXCR6和CXCR5的差異表達定義了三種不同的CD4+ T細胞亞群；
3. 慢性淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎感染將CD4+ T細胞分化重新定向為記憶樣亞群；
4. Tfh衍生的IL-21是維持CD8+ T細胞的發育和病毒控制的關鍵。
盡管Tfh細胞在慢性病毒感染期間在維持CD8+T細胞和B細胞反應方面發揮著關鍵作用，但對于CD4+T細胞如何在持續感染的情況下，適應以維持抗病毒免疫力的認識仍不完全清楚。相比之下，我們對驅動CD8+T細胞“衰竭”的分子機制的理解正在變得越來越明確。這是一種分化過程，其特征是多個共抑制受體的上調、效應功能喪失以及最終的克隆缺失。最近的一些研究發現，耗竭的CD8+T細胞是非均質的，可以分為至少三個主要亞群，其中Ly108hiTCF-1hi祖細胞（Tpro）作為自我更新的前體群體，可以產生更多終末分化的PD-1hi耗竭細胞（Texh），或是CX3CR1hi效應細胞（Teff），從而在病毒控制中發揮關鍵作用。然而，盡管我們對慢性病毒感染期間CD8+T細胞分化的理解取得了以上進展，但我們對持續性抗原和炎癥對CD4+T細胞分化和功能的影響的了解仍然很少。
在急性病毒或細菌感染期間，或疫苗接種后，幼稚抗原特異性CD4+T細胞主要分化為1型T輔助細胞（Th1）或濾泡型T輔助細胞（Tfh）。它們的表達譜系分別定義為轉錄因子T-bet和Bcl-6。Th1細胞到達感染部位并分泌促炎性因子：IL-2、IFN-γ和TNF-α，這些細胞因子有助于CD8+T細胞和巨噬細胞的激活。
相比之下，Tfh細胞主要駐留在次級淋巴器官中，并為病原體特異性B細胞提供必要的幫助信號，以促進生殖中心（GC）反應、高親和力抗體的產生以及記憶B細胞和長壽命漿細胞的產生。Tfh細胞分化通常需要多個步驟，其中樹突狀細胞（DC）在早期Tfh細胞分化中發揮著重要作用。Tfh細胞分化發生在T細胞區，在這里，DC遞呈的抗原和DC分泌的IL-6通過誘導Bcl-6表達和CXCR5的上調來促進早期Tfh細胞分化，這使得前Tfh細胞遷移到T-B邊界。在那里，前Tfh細胞通過ICOS）-ICOSL和CD40-CD40L途徑與抗原提呈B細胞相互作用，這是Tfh細胞完全成熟所需的。
慢性病毒感染的結果很大程度上取決于CD4+T細胞的數量和質量。在沒有CD4+T細胞“幫助”的情況下，CD8+T細胞通常會發展為完全功能失調的狀態并失去遏制病毒的能力。盡管對慢性感染產生應答的CD4+T細胞會迅速失去產生效應細胞因子IL-2、TNF-α和IFN-γ的能力，但它們是否真的耗盡或功能失調仍不清楚。此外，最近的一些報告發現，CD4+T細胞也逐漸獲得表達IL-10和IL-21的能力，并且在感染淋巴細胞脈絡叢腦膜炎（LCMV）的持續性克隆13（Cl13）菌株期間，CD4+T細胞分化偏離Th1譜系并朝向Tfh樣亞群。這種向Tfh樣群體的轉變被認為是至關重要的，因為LCMV Cl13感染的病毒血癥期的消退主要取決于抗體的產生。這些發現共同表明，持續的抗原暴露可能驅動T輔助細胞區室內的功能性適應。
相呼應的是，研究者數據也表明，對持續感染作出反應的CD4+T細胞穩步增加IL-21的產生，這可能是CD4+T細胞維持CD8+T細胞反應同時限制病理性炎癥的保守機制。重要的是，最近的研究表明，細胞毒性Teff細胞的發展嚴重依賴于CD8+T細胞內在IL-21R信號傳導，并且CD4+T細胞是IL-21的主要來源，可驅動保護性Teff細胞的分化。
然而，目前尚不清楚特定的輔助細胞亞群是否對協調此過程至關重要。因此在本研究中進一步分析了病毒特異性CD4+T細胞的異質性，并發現Tfh細胞衍生的IL-21關鍵地維持了CD8+ Teff細胞的抗病毒功能。
參考文獻：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.01.018. |
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