小膠質(zhì)細(xì)胞是駐留在腦實(shí)質(zhì)中的主要免疫細(xì)胞，已成為調(diào)節(jié)早期發(fā)育中神經(jīng)回路的模式和布線以及在整個(gè)生命中調(diào)節(jié)大腦穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵參與者。在發(fā)育中的大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞通過吞噬多余的突觸材料積極參與復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育程序，從而微調(diào)大腦連接。在成人大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞以活動(dòng)依賴性方式不斷調(diào)整突觸，并在突觸可塑性和認(rèn)知功能中發(fā)揮功能動(dòng)態(tài)作用。小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能失調(diào)可能導(dǎo)致突觸修剪過度或不充分，這可能導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病，包括自閉癥和精神分裂癥。為了執(zhí)行這些不同的功能，小膠質(zhì)細(xì)胞必須經(jīng)歷大量的形態(tài)學(xué)、表型和功能重編程，這些重編程被協(xié)調(diào)地編排以適應(yīng)大腦不斷變化的需求。但這些轉(zhuǎn)錄變化是如何誘導(dǎo)的以及它們?nèi)绾胃淖冃∧z質(zhì)細(xì)胞的功能在很大程度上仍然未知。此外，指導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育程序的細(xì)胞內(nèi)在信號(hào)回路和細(xì)胞外在刺激尚未得到很好的闡明。

細(xì)胞代謝與免疫激活和效應(yīng)功能密切相關(guān)。然而，目前尚不清楚小膠質(zhì)細(xì)胞是否經(jīng)過代謝編程以適應(yīng)神經(jīng)發(fā)育不同階段大腦不斷變化的需求。此外，對(duì)于細(xì)胞代謝在神經(jīng)發(fā)育過程中如何調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能仍不清晰。

本研究結(jié)合了轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析、代謝分析和擾動(dòng)研究，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞生物能量學(xué)在功能上與它們?cè)诎l(fā)育中的大腦中的吞噬能力耦合。全面的基因表達(dá)分析揭示了與小膠質(zhì)細(xì)胞中的代謝和吞噬活性相關(guān)的共同基因程序。IL-33-ST2信號(hào)通過調(diào)節(jié)代謝程序驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞的促吞噬狀態(tài)。體內(nèi)IL-33和ST2的遺傳擾動(dòng)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙和營(yíng)養(yǎng)不良，伴有突觸功能受損和行為異常。星形膠質(zhì)細(xì)胞中IL-33或小膠質(zhì)細(xì)胞上ST2的條件性缺失導(dǎo)致癲癇發(fā)作的易感性增加。

從機(jī)制上講，IL-33-ST2軸以AKT依賴性方式促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用和能量代謝，IL-33-ST2信號(hào)傳導(dǎo)得到促進(jìn)，而PTEN或SHIP-1抑制AKT激活，抵消調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬和能量代謝。線粒體代謝和AKT活性在體內(nèi)受到時(shí)間調(diào)節(jié)，是神經(jīng)發(fā)育過程中協(xié)調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞功能狀態(tài)的核心。因此，研究團(tuán)隊(duì)的工作確定了由IL-33-ST2-AKT軸介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞回路，該回路在早期大腦發(fā)育過程中支持小膠質(zhì)細(xì)胞代謝適應(yīng)和吞噬功能，對(duì)神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病有影響。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.12.001

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