IgE B細胞中的慢性鈣信號傳導限制了漿細胞的分化和存活 |
| 發布時間：2024-09-13 09:54:28點擊次數： 作者： |
亮點：
1. CRISPR篩選識別調節IgE漿細胞分化和存活的途徑；
2. PI3K-mTOR信號轉導通過IRF4促進IgE漿細胞分化；
3. 鈣信號轉導成分的缺失促進IgE漿細胞分化；
4. IgE B細胞和漿細胞中的慢性鈣信號轉導以細胞凋亡告終。
背景介紹：
B細胞通過識別外來抗原并引發保護性反應在免疫中起關鍵作用。免疫球蛋白類轉換為IgG、IgE和IgA是使反應多樣化和使抗體效應器功能與免疫挑戰相匹配的主要機制。IgE抗體是豐度最低的抗體類別，提供對蠕蟲的免疫力并防止毒液和癌癥。然而，在人體中，IgE也常因無害的環境物質（如花粉、灰塵或食物）而產生，這些物質是一系列過敏性疾病的基礎，包括危及生命的過敏反應。因此，需要嚴格控制體內IgE的產生。
IgE反應是由B細胞與同源Th2細胞的協作引發的，Th2細胞通過細胞因子IL-4促進向IgE的轉換。然而，可溶性IgE抗體的分泌首先需要膜IgE的表達和信號轉導，作為BCR復合物的一部分，IgE-BCR與IgM和IgG1-BCR的不同之處，在于它在無抗原的情況下啟動信號傳導，限制B細胞增殖并刺激性早分化為IgE漿細胞。這反映了低和瞬時IgE B細胞數量、它們分化為短壽命漿細胞（PC）以及體內缺乏IgE記憶B細胞，認為來自IgE-BCR的信號傳導關鍵調節IgE的產生。
盡管IgE-BCR信號轉導很重要，但調節細胞結果的確切機制仍有待充分了解。盡管所有膜結合的Ig都與信號轉導蛋白CD79A和CD79B相關，但膜IgG和IgE也具有細胞質免疫球蛋白尾酪氨酸（ITT）基序。ITT通過通過接頭蛋白GRB2與抗原結合，并被磷酸化。IgE-BCR還包含一個獨特的細胞外區域，該區域通過膜銜接蛋白CD19和細胞質銜接蛋白BLNK。然而，所有這些信號通路都由抗原刺激的IgG1細胞共享，因此尚不清楚IgE B細胞的離散命運是如何編碼的。與IgG1-或IgE-BCR，但它們對這個難題的貢獻仍然不清楚。已經注意到IgG1和IgE細胞與PC之間的其他轉錄差異，但它們的功能或反常增強的表面IgE-BCR表達在IgE PC上的作用均不清楚，這與公認的IgG1-BCR在IgG1 PC上表達降低形成鮮明對比。
為了更好地了解IgE-BCR控制IgE反應的機制，研究者采用了全基因組CRISPR篩選并鑒定了調節IgE和IgG1 B細胞生成、增殖、存活和PC分化的基因。這些實驗證實了抗原非依賴性IgE-BCR信號轉導在IgE B細胞生物學中的重要作用。通過比較IgE細胞和IgG1細胞，作者確定了調節細胞死亡和PC分化的常見和IgE特異性途徑。IgE PC分化是由類別常見但機制不同的PI3K-mTOR信號傳導驅動的，該信號調節轉錄因子IRF4的蛋白水平。相比之下，IgE反應被鈣信號選擇性抑制，鈣信號減少PC分化并在IgE PC中持續存在，最終導致其凋亡。靶向B細胞中的鈣調神經磷酸酶B1可增強體內IgE PC數量。了解IgE選擇性途徑可能有助于深入了解過敏性疾病中產生IgE的細胞的積累，并為治療提供新的靶點。
總結：
與其他抗體同種型相比，轉換為IgE的B細胞具有瞬時反應，不會產生長壽命PC或記憶B細胞。為了更好地了解IgE-BCR介導的對IgE反應的控制，作者開發了全基因組CRISPR篩選，能夠比較IgE和IgG1 B細胞增殖、存活和分化為PC的需求。IgE PC表現出對PI3K-mTOR軸的依賴性，這增加了轉錄因子IRF4的蛋白水平。相反，鈣-鈣調磷酸酶-NFAT通路成分的缺失促進了IgE PC分化。攜帶鈣調磷酸酶B1 B細胞特異性缺失的小鼠表現出IgE PC的產生增加。從機制上看，IgE-BCR下游IgE PC細胞內鈣的持續升高促進了BCL2L11依賴性細胞凋亡。因此，IgE-BCR下游的慢性鈣信號傳導控制IgE反應的自限性特性，并且可能與過敏性疾病中產生IgE的細胞的積累有關。
參考文獻：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.11.006.
|
| 上一篇：腸道微生物群特異性Th17細胞具有調節特性，并通過c-MAF和IL-10抑制效應T細胞 下一篇：IL-33-ST2-AKT信號軸的破壞通過抑制小膠質細胞代謝適應和吞噬功能來損害神經發育 |
