自身免疫性疾病（AIDs）是自我耐受機(jī)制崩潰的結(jié)果，導(dǎo)致慢性炎癥性自身免疫反應(yīng)和組織破壞。這個(gè)過程由自身抗原特異性CD4輔助性T細(xì)胞（自身Th）通過促炎細(xì)胞因子和B細(xì)胞幫助精心編排，導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生，正如在多個(gè)AIDS動(dòng)物模型中所證明的那樣。在人類中，極低的頻率（10⁻⁴到10⁻⁵CD4T細(xì)胞）的自身抗原特異性T細(xì)胞和對(duì)其鑒定的技術(shù)限制產(chǎn)生了相當(dāng)大的變異性。在健康供體（HD）和AID患者中均檢測(cè)到自身反應(yīng)性T細(xì)胞，但在AID中表現(xiàn)出增殖和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的增加。這些發(fā)現(xiàn)主要依賴于功能測(cè)定，涉及長(zhǎng)時(shí)間的體外抗原激活，它調(diào)節(jié)細(xì)胞表型并將分析限制在具有可測(cè)量抗原反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群。只有少數(shù)使用肽/HLA四聚體的直接離體分析可用。在這些細(xì)胞中，自身抗原特異性效應(yīng)細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）見于HD和AID患者，Treg數(shù)量減少或AID患者具有獨(dú)特的外周輔助性T細(xì)胞（Tph）表型，包括促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。事實(shí)上，促炎性自身Th細(xì)胞在動(dòng)物模型中通過啟動(dòng)致病性自身抗體的產(chǎn)生和支持組織炎癥而發(fā)揮核心作用。具有促炎或B細(xì)胞輔助性特征的自身Th細(xì)胞見于AID患者，但缺乏全面的離體分析。

這種促炎性自身Th細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)人類AID中的慢性刺激尚不清楚。其他慢性抗原刺激的情況，例如癌癥或慢性病毒感染，導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，其特征是細(xì)胞因子表達(dá)、增殖潛力和抑制受體（免疫檢查點(diǎn)）的上調(diào)進(jìn)行性喪失。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以部分逆轉(zhuǎn)衰竭，為成功治療癌癥奠定基礎(chǔ)。T細(xì)胞耗竭可能在AIDS中發(fā)揮作用，在小鼠和人1型糖尿病（T1D）中檢測(cè)到耗竭的自身抗原特異性CD8T細(xì)胞。然而，耗竭的自體Th 細(xì)胞可能會(huì)逃避標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)技術(shù)，因此目前尚不清楚人類AIDS是否會(huì)發(fā)生自身Th細(xì)胞耗竭。

我們通過在四種不同的抗原特異性AIDS中直接表征體外自體Th細(xì)胞來解決上述問題。這些AIDS針對(duì)大腦、視神經(jīng)和脊髓（水通道蛋白4抗體陽性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病[AQP4-NMOSD]和髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病[MOGAD]）、肝臟（自身免疫性肝炎[AIH]）和皮膚（大皰性類天皰瘡[BP]）。這四種AID的特征分別是針對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞水通道AQP4的高度疾病特異性自身抗體，少突膠質(zhì)細(xì)胞外髓鞘糖蛋白MOG，可溶性肝抗原（SLA）和膠原蛋白XVII（BP180）。首先，本課題研究了患有原型、高度慢性和易復(fù)發(fā)疾病AQP4-NMOSD的患者，使我們能夠應(yīng)用兩種互補(bǔ)技術(shù)進(jìn)行直接離體自體Th分析，抗原反應(yīng)性T細(xì)胞富集（ARTE）和AQP4肽/HLAII類四聚體。本文發(fā)現(xiàn)，高親和力自體Th細(xì)胞在患者中增加，并且根據(jù)分子、表型和功能分析確實(shí)表現(xiàn)出耗竭樣（ThEx）表型；然而，CD40 配體（CD154）的離體表達(dá)和體外功能測(cè)定則說明它們保留了有效的B細(xì)胞輔助細(xì)胞活性。相同的表型在AIH或BP患者的自身Th細(xì)胞中普遍存在，但在MOGAD患者中并不普遍。MOGAD是一種針對(duì)與AQP4-NMOSD相同器官的AID，但慢性程度要低得多，更容易出現(xiàn)單相病程。因此，我們的結(jié)果確定耗竭樣失活是慢性AIDS中自身抗原特異性T細(xì)胞的常見途徑，這對(duì)它們的治療靶向具有重要意義。

總結(jié)：

促炎性自身抗原特異性CD4輔助性T細(xì)胞（auto-Th）細(xì)胞是自身免疫性疾病（AID）的中心協(xié)調(diào)器。本研究旨在通過結(jié)合基于人類白細(xì)胞抗原（HLA）-四聚體和基于活化的多維離體分析，來表征具有明確自身抗原的人類AIDS中的這些細(xì)胞。在水通道蛋白4抗體陽性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（AQP4-NMOSD）患者中，自身Th細(xì)胞表達(dá)CD154，但增殖能力和促炎細(xì)胞因子強(qiáng)烈降低。相反，耗竭相關(guān)的共抑制受體與經(jīng)典調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）轉(zhuǎn)錄因子FOXP3一起表達(dá)。自身Th細(xì)胞在體外對(duì)檢查點(diǎn)抑制做出反應(yīng)，并提供有效的B細(xì)胞幫助。在肝臟和皮膚的可溶性肝抗原（SLA）-抗體-自身免疫性肝炎和BP180抗體陽性大皰性類天皰瘡、艾滋病中分別鑒定出具有相同耗竭樣（ThEx）表型的細(xì)胞。雖然最初在癌癥和慢性感染中描述，但我們的數(shù)據(jù)表明T細(xì)胞耗竭是適應(yīng)AID類型慢性（自我）刺激的常見機(jī)制，并將耗竭的CD4T細(xì)胞與體液自身免疫反應(yīng)聯(lián)系起來，對(duì)治療靶向有影響。

參考文獻(xiàn)：

DOI：10.1016/j.immuni.2024.08.005

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