IL-7R 拮抗劑 lusvertikimab 通過抗體依賴性細胞吞噬作用降低異種移植 ALL 中的白血病負荷

關鍵點：

  使用LUSV的IL-7R免疫療法在BCP-和T-ALL異種移植物中表現出體內療效，特別是與多種化療藥物聯合療法結合時。

  LUSV可阻斷IL-7R信號傳導并誘導ALL PDX細胞中的ADCP，這與IL-7R的表面表達相關。

文章摘要：

  急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是由B細胞前體細胞（BCP-ALL）或T細胞（T-ALL）不受控制的增殖引起的。現有治療方案在兒童中獲得了很高的治愈率，但依賴于毒性較大的多種化療藥物聯合療法。目前迫切需要新的治療方法，特別是在復發/難治性（relapsed/refractory, R/R）疾病、高風險（high-risk, HR）白血病和T-ALL中，免疫療法仍然很少。盡管白細胞介素-7受體（interleukin-7 receptor, IL-7R）在ALL的發展中起著關鍵作用，但目前還沒有靶向IL-7R的免疫療法在ALL中得到臨床應用。靶向IL-7Rα鏈（CD127）的IgG4型抗體lusvertikimab（LUSV；OSE-127）是IL-7R通路的完全拮抗劑，在健康志愿者中顯示出良好的安全性。在本研究中，我們發現約85%的ALL病例表達表面CD127。我們在微小殘留病（minimal residual disease, MRD）和顯性白血病模型（包括R/R和HR白血病）中，在BCP-和T-ALL患者來源的異種移植物（patient-derived xenografts, PDX）模型的異質性隊列中證明了LUSV免疫療法的顯著體內療效。重要的是，在CD127高表達的2期PDX模型研究中，LUSV與化療聯合治療使用時特別有效，導致50%以上接受聯合治療的小鼠出現MRD陰性。從機制上講，LUSV具有雙重靶向ALL細胞作用模式，包括直接的IL-7R拮抗活性和誘導巨噬細胞介導的抗體依賴性細胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP）。LUSV介導的體外ADCP水平與CD127表達水平顯著相關，并減少PDX動物治療后的體內白血病負擔。總之，通過其雙重作用模式和良好的安全性，LUSV可能是治療任何CD127⁺ ALL的一種新的免疫療法選擇，特別是與標準多種化療藥物聯合療法相結合。