類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性破壞性炎癥性滑膜炎，伴隨多種臨床癥狀和合并癥，有較長(zhǎng)的臨床前期，在其臨床發(fā)作前的亞臨床階段可持續(xù)數(shù)年（如下圖）。

近二十年，RA治療取得進(jìn)展，如早期使用改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）和多種生物制劑，降低了發(fā)病率和死亡率，但仍存在部分患者治療反應(yīng)不佳、無法實(shí)現(xiàn)免疫穩(wěn)態(tài)和組織修復(fù)等問題。為此，更深入地了解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制對(duì)于解決疾病的異質(zhì)性和應(yīng)對(duì)這些突出問題至關(guān)重要。

Stefano Alivernini等人撰寫“The pathogenesis of rheumatoid arthritis”一文，通過回顧了RA發(fā)病機(jī)制的最新免疫學(xué)進(jìn)展，探討遺傳、環(huán)境、微生物群等因素的作用，強(qiáng)調(diào)深入研究對(duì)改進(jìn)治療的重要性。

1. RA的疾病特點(diǎn)與治療現(xiàn)狀

RA是一種慢性破壞性炎性滑膜炎，伴有更廣泛的臨床后遺癥，包括合并癥，尤其會(huì)影響全身骨骼、血管系統(tǒng)、代謝功能以及認(rèn)知功能。近二十年，在過去的二十年里，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療取得了兩項(xiàng)重大進(jìn)展，進(jìn)而推動(dòng)了在更廣泛的免疫介導(dǎo)的炎性疾病領(lǐng)域的改善。首先，治療的策略性方法從疾病晚期的治療干預(yù)轉(zhuǎn)變?yōu)樵缙陂_始使用改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs），并以靶向疾病活動(dòng)度的方式使用這些藥物（達(dá)標(biāo)治療）。其次，自發(fā)現(xiàn)與該疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的免疫機(jī)制以來，免疫學(xué)的進(jìn)展促使了腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑的引入，隨后又應(yīng)用了IL-6R抑制劑、免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑（阿巴西普）以及B細(xì)胞耗竭劑（利妥昔單抗）。后來關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑，特別是Janus激酶（JAK）抑制劑的引入，進(jìn)一步擴(kuò)充了治療手段，在一些試驗(yàn)中顯示出口服生物利用度至少與生物制劑相當(dāng)?shù)寞熜В�并具有潛在的�?yōu)勢(shì)。

2. RA的可能發(fā)病機(jī)制

基因-環(huán)境-微生物群相互作用：遺傳因素中，HLA-DR4等基因與RA易感性相關(guān)；環(huán)境因素如吸煙，可通過影響?zhàn)つの⑸�物群和誘導(dǎo)瓜氨酸化促進(jìn)疾病發(fā)展；口腔、腸道微生物群的改變也與RA發(fā)病有關(guān)，肥胖可能通過多種機(jī)制參與RA的發(fā)生發(fā)展。

自身抗體的作用：抗瓜氨酸化肽抗體（ACPA）等針對(duì)翻譯后修飾蛋白的抗體在臨床癥狀出現(xiàn)前就可檢測(cè)到，其糖基化修飾影響致病性，與其他自身抗體共同作用影響疾病進(jìn)程，但具體機(jī)制尚不清楚。

T細(xì)胞的作用：在RA早期，T細(xì)胞可能參與疾病進(jìn)展，如影響ACPA產(chǎn)生和免疫細(xì)胞激活，但在疾病后期其作用存在爭(zhēng)議，不過某些T細(xì)胞亞群與疾病活動(dòng)和慢性化相關(guān)。

免疫-基質(zhì)細(xì)胞相互作用：滑膜組織中的滑膜成纖維樣細(xì)胞（FLS）和巨噬細(xì)胞等通過多種機(jī)制促進(jìn)炎癥和組織損傷，其表型和功能具有異質(zhì)性，受轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳修飾等調(diào)控。

代謝重編程：RA滑膜細(xì)胞存在代謝異常，如糖代謝改變導(dǎo)致乳酸濃度升高，影響免疫細(xì)胞功能，代謝組學(xué)研究有望為治療分層提供新方法，但目前相關(guān)研究驗(yàn)證有限。

免疫-神經(jīng)相互作用：神經(jīng)系統(tǒng)可調(diào)節(jié)RA炎癥，如迷走神經(jīng)刺激、神經(jīng)-巨噬細(xì)胞相互作用等對(duì)炎癥有調(diào)節(jié)作用，但神經(jīng)相關(guān)巨噬細(xì)胞在滑膜組織中的特征和作用有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.11.009.

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