成熟cDC1中吲哚胺2, 3-雙加氧酶1的激活通過代謝通訊促進(jìn)炎癥cDC2的耐受性訓(xùn)練

 本文創(chuàng)新點：

1. 耐受性IDO1通路在成熟cDC1中表達(dá)，但在cDC2中不表達(dá)；

2. 成熟的IDO1⁺ cDC1在體外和體內(nèi)都具有可調(diào)節(jié)性；

3. IDO1感受態(tài)cDC1通過Trp代謝誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性cDC2；

4. l-犬尿氨酸將 AhR 感受態(tài) cDC2 募集到耐受性池中。

樹突細(xì)胞(Dendritic cells, DC)在先天和適應(yīng)性宿主免疫中起著至關(guān)重要的作用，有效地激活幼稚淋巴細(xì)胞。然而，樹突狀細(xì)胞在維持免疫穩(wěn)態(tài)和自身耐受中也很重要。DC的類型以及成熟或激活的程度會深刻影響其誘導(dǎo)免疫或耐受的能力。不同類型的DC亞群在局部免疫監(jiān)測、遷移和抗原呈遞方面具有不同的功能。在穩(wěn)態(tài)條件下，基于發(fā)育起源、表面標(biāo)記和功能，樹突狀細(xì)胞由三種主要類型組成。具體而言，漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDCs)產(chǎn)生大量1型干擾素(IFN)；而傳統(tǒng)或經(jīng)典樹突狀細(xì)胞(cDCs)包括兩個主要亞群，傳統(tǒng)1型樹突狀細(xì)胞(cDC1s)和傳統(tǒng)2型樹突狀細(xì)胞(cDC2s)。cDC1專門用于交叉呈遞和激活CD8 T細(xì)胞，并在小鼠脾臟中表達(dá)CD8α和CD24，或在外周中表達(dá)CD103。cDC1譜系的發(fā)育需要轉(zhuǎn)錄因子Irf8和Id2。cDC2s在淋巴器官中表達(dá)CD172或CD11b，并以轉(zhuǎn)錄因子Irf4的表達(dá)為特征。cDC亞群誘導(dǎo)免疫激活或耐受的能力可能受到環(huán)境條件的影響。

樹突狀細(xì)胞調(diào)節(jié)耐受性的一種機制涉及吲哚胺2, 3-雙加氧酶1(IDO1)。IDO1是色氨酸(Trp)代謝酶，當(dāng)在樹突狀細(xì)胞中表達(dá)時，其發(fā)揮有效的免疫調(diào)節(jié)作用。IDO1是Trp代謝途徑中的限速酶，其產(chǎn)生一系列免疫調(diào)節(jié)分子，稱為犬尿氨酸(kynurenines)。Trp耗竭和犬尿氨酸產(chǎn)生都參與了初始CD4 T細(xì)胞向Foxp3調(diào)節(jié)性T (Treg)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。此外，IDO1 Trp的主要代謝物l-犬尿氨酸(l-kyn)通過激活芳香烴受體(AhR),發(fā)揮耐受性作用，包括DC在內(nèi)的幾種免疫細(xì)胞中的配體激活轉(zhuǎn)錄因子和免疫傳感器。原型配體2, 3, 7, 8-四氯二苯并對二惡英(TCDD)或l-kyn激活AhR可誘導(dǎo)人和小鼠樹突狀細(xì)胞中IDO1的表達(dá)，導(dǎo)致Treg細(xì)胞的增加。

樹突狀細(xì)胞對細(xì)胞因子(如I型和II型干擾素、轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β)和Toll樣受體配體(包括脂多糖)的刺激做出反應(yīng)，誘導(dǎo)大量的IDO1 mRNA。DCs中的IDO1也受轉(zhuǎn)錄后機制調(diào)控。IL-6通過細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(SOCS3)依賴性機制誘導(dǎo)蛋白酶體依賴性IDO1降解，從而削弱DC耐受性活性。因為不同的cDC亞群使用不同的轉(zhuǎn)錄程序，所以它們可能以不同的方式調(diào)節(jié)IDO1表達(dá)，以響應(yīng)不同的刺激。然而，IDO1在調(diào)節(jié)DC耐受原功能方面的影響尚未被研究。因為AhR和IDO1是耐受性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它們在不同DC亞群中的調(diào)節(jié)具有潛在的意義。

雖然已有少量數(shù)據(jù)表明，Trp代謝可能優(yōu)先在特定的DC亞群中表達(dá)，但尚未探索IDO1通路在選定的DC亞群中的差異調(diào)節(jié)以及它們在調(diào)節(jié)其他DC亞群中的免疫原性或耐受性功能中的影響。本研究中，實驗人員使用生理相關(guān)的體外和體內(nèi)遺傳學(xué)方法，研究了各種DC亞群獲得IDO1耐受原途徑和對免疫活性Trp代謝物應(yīng)答的機制。本研究結(jié)果強調(diào)了DC亞群中誘導(dǎo)型IDO1選擇性控制的基本原則，并確定了cDC2免疫教育的Trp代謝物。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.05.013.