炎癥小體

在過去的20年里，先天免疫領域中一個引起大量研究活動的區域是炎癥小體（inflammasome）。炎癥小體是一個多蛋白復合物，涉及到幾種模式識別受體（PRRs），它們在細胞質中形成，并在激活細胞因子IL-1β和IL-18的過程中起關鍵作用，同時處理gasdermin家族蛋白，這些蛋白介導一種稱為焦亡（pyroptosis）的炎癥性細胞死亡。組成炎癥小體的NLR傳感器會對PAMPs（病原體相關分子模式）和DAMPs（損傷相關分子模式）作出反應。在這里，我們提供了這一領域的簡要概述，若需深入了解，建議參考相關綜述。表1中概述了每一種已知的與PRR相關的炎癥小體及其激活過程。

一個主要的PRR家族是含有核苷酸結合域（NBD）和富含亮氨酸重復序列（LRR）的蛋白家族（NLR）。這些蛋白分為兩類：在N末端含有pyrin結構域（PYD）的稱為NLRP，在N末端含有CARD結構域（CYD）的稱為NLRC。炎癥小體的激活會導致caspase-1原被蛋白酶切割為其活性形式，caspase-1處理IL-1β和IL-18原為它們的活性形式，這些活性細胞因子通過gasdermin D在細胞中形成的孔釋放出去。gasdermin D孔的形成還會引發一種特化的細胞死亡形式，稱為焦亡，這種細胞死亡與炎癥相關，并且會下游激活適應性免疫細胞（見圖2）。還有許多其他gasdermin家族成員，它們顯示出特定的細胞和組織表達模式，在人類健康和疾病中發揮著新興作用。所有gasdermin蛋白都能形成孔，但驅動它們激活的具體機制仍在研究中（詳見Broz等人的綜述）。

NLRP3是研究最深入的炎癥小體之一，具有廣泛的激活過程，包括離子流動（如鉀離子外流和鈣離子流動）、代謝變化（如線粒體和溶酶體功能障礙、脂肪酸合成和高滲透壓應激）以及核酸（如雙鏈DNA、病毒RNA和氧化DNA）。盡管存在如此多的不同分子能夠激活同一個傳感器，其具體機制尚不清楚，仍然是研究的熱點。NLRP3炎癥小體的激活分為兩個步驟。第一步涉及信號通路組件的上調，通常通過NF-κB的激活實現；第二步則是下游傳感器的直接激活。不同的細胞類型和特定的炎癥小體對預激活（priming）的需求各不相同。NLRP3有助于宿主應對細菌、病毒感染和一系列有害刺激，然而，值得注意的是，NLRP3通路的過度激活與許多炎癥相關疾病有關，包括低溫素相關周期性發熱綜合癥（CAPS），這是一種可遺傳的疾病，涉及NLRP3的激活突變。

參考文獻：

DOI: 10.1016/j.cell.2024.03.036.