NK細胞發育和Th1細胞分化過程中轉錄因子T-bet誘導的差異調控 |
| 發布時間：2024-10-14 16:32:41點擊次數： 作者：韓力 |
NK細胞發育和Th1細胞分化過程中轉錄因子T-bet誘導的差異調控 本文亮點： 1. 在先天和適應性淋巴細胞中鑒定的差異染色質可及性； 2. Tbx21-CNS-3對可選T-bet表達和NK細胞成熟很重要； 3. IL-18-RUNX3和T-bet本身激活NK細胞中的Tbx21-NS-3元件； 4. Tbx21-CN-12上與STAT的結合對于Th1細胞中的T-bet誘導至關重要。
適應性CD4+T輔助細胞（Th）和先天淋巴細胞（ILC）在宿主防御入侵病原體方面發揮著關鍵作用，并參與不同形式的炎癥性疾病，包括過敏和自身免疫。雖然Th細胞分化是在T細胞受體（TLR）參與特定細胞因子環境后發生的，但ILC是預先發育的，并且能以抗原非特異性方式迅速對炎癥信號做出反應。雖然細胞因子介導的信號傳遞和轉錄激活因子（STAT）蛋白的激活在T細胞分化過程中發揮著關鍵作用，但人們對ILC發展過程中參與這些LDTF誘導的信號知之甚少。
T-bet（由Tbx21基因編碼）對于Th1細胞分化和Th1效應細胞因子IFN-γ的最佳表達至關重要。IL-12直接作用于CD4+T細胞并激活轉錄因子（TF）STAT4以誘導T-bet表達；IFN-γ也可能參與獨立于IL-12-STAT4信號傳遞的T-bet誘導。已有研究者證明：激活的STAT4可以結合于Tbx21基因座。然而，這種結合在體內T-bet誘導中的重要性尚不清楚。
在骨髓（BM）中，共同淋巴祖細胞（CLPs）發育為前NK前體（Pre-NKPs），然后通過IL-2受體β鏈（CD122）的表達，發育為精制的NKP（rNKP），從而對IL-15產生反應。當祖細胞達到不成熟NK（iNKs）階段時，受體NKG2D隨后表達NK1.1。TF RUNX 3、CBF-β、STAT 5、NFIL 3、PU.1、Notch和TCF-1對于Pre-NKPs和/或rNKPs的發育至關重要，T-bet在NK細胞成熟過程中發揮重要作用已被廣泛報道。
為了研究先天性和適應性淋巴細胞發育過程中LDTF誘導的調節，研究者們進行了DNase-seq和染色質免疫沉淀測序（ChIP-seq）分析，以比較不同Th細胞和ILC亞群的表觀遺傳學。其中研究者重點關注Tbx21基因座作為深入研究的示例。數據表明，位于Tbx21轉錄起始位點上游3KB處的DHS（Tbx 21-CNS-3）在cNK細胞中優先可接近，并被RUNX-CBF-β復合物結合，并且對于cNK細胞發育期間的最佳T-bet誘導很重要，而DHS對于Th1細胞分化來說并不需要。IL-18介導的RUNX3誘導以Tbx 21-CNS-3依賴性上調cNK細胞中T-bet表達。早在rNKP階段就檢測到T-bet的初始表達，這與細胞中IL-18Ra的大量表達相關。T-bet還與Tbx21-CNS-3元件結合并調節其自身在NK細胞中的表達。
另一方面，Tbx21-CNS-12是Th1細胞中主要的可及區域，該位點被STAT4結合，并負責體外和體內Th1細胞分化期間IL-12-STAT4介導的T-bet誘導。然而，在cNK細胞和穩態ILC1的發育過程中，Tbx21-CNS-4的STAT結合位點對于T-bet表達是非必要的，盡管它們在cNK細胞激活期間對IL-12刺激做出反應以促進T-bet表達。因此，先天性和適應性淋巴細胞可能利用不同的調節元件來響應環境刺激來誘導其分化和功能所需的關鍵轉錄因子。
總結： 適應性CD4+T輔助細胞及其先天對應細胞（先天淋巴細胞）利用一組相同的轉錄因子（TF）來進行分化和功能。然而，在相關淋巴細胞中的這些轉錄因子誘導的相似性和差異仍然難以捉摸。本研究中，作者表明Th1細胞和NK細胞在Tbx21位點上表現出不同的表觀基因組，該位點編碼T-bet。T-bet是調節1型免疫反應的關鍵轉錄因子。NK前體中T-bet的最初誘導取決于NK特異性DNase I超敏位點Tbx21-CNS-3和IL-18受體的表達；IL-18通過與Tbx21-CNS-3結合的轉錄因子RUNX3誘導T-bet表達。相比之下，Tbx21-CNS-12內的信號傳遞子和轉錄激活因子（STAT）結合基序對于體外和體內Th1細胞分化期間IL-12誘導的T-bet表達至關重要。因此，1型先天性和適應性淋巴細胞利用不同的增強子元件進行發育和分化。
參考文獻： https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.03.005. |
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