人類抗病毒基因的真正工作原理

人類和其他哺乳動物攜帶一個名叫RSAD2的廣普抗病毒基因，它的作用是阻止病毒大量繁殖。Albert Einstein醫學院的研究學者揭開了該基因的“成功”秘訣：它所編碼的酶可以生產一種阻止病毒復制的化合物。這種新發現的化合物為人類擊敗許多強大的致病病毒打通了一條路。文章在線發表在《Nature》雜志。

“大自然給予我們一個強大而安全的抗病毒化合物模板，”項目領導者生化、生理學&生物物理學教授Steven C. Almo博士說。這種名叫ddhCTP的化合物可阻斷寨卡病毒復制，是全球首個被證明具有抗擊寨卡病毒能力的潛在藥物。下一步，研究人員將對其他各種各樣的病毒展開測試。Almo博士預測，修飾ddhCTP構型可以使其更有效。

“我們與ddhCTP共存了好幾百萬年，很久以前我們的身體就已經發展出了防止它干擾我們自身細胞復制的機制，”Almo博士實驗室的助理研究教授Tyler Grove博士說。

被病毒或其他病原體感染的哺乳動物細胞釋放的干擾素（interferons）信號蛋白觸發了數以百計的基因表達，其中就包括RSAD2基因，該基因編碼viperin酶（病毒抑制蛋白的簡稱）。研究表明viperin的表達抑制了包括丙型肝炎病毒、狂犬病病毒和HIV-1等致病病毒復制。

一些研究人員曾提出幾種有關viperin如何發揮抗病毒作用的理論，但其確切作用仍是個謎。

新研究表明，viperin催化胞嘧啶核苷三磷酸（cytidine triphosphate，CTP）轉化為其他與其結構相似的化合物（類似物）——核苷酸ddhCTP。這種從未被描述過的分子具有強大的抗病毒復制能力。

許多病毒依賴CTP構筑新遺傳物質（DNA或RNA）鏈，將CTP轉化為ddhCTP的神操作，相當于絆住了病毒復制基因組的能力。盡管類似物的結構與CTP僅略有不同，但差異足以使病毒停止復制。

接下來，Almo博士和賓夕凡尼亞州立大學的同事通過實驗證實，ddhCTP能有效抑制三種不同品系的寨卡病毒復制。“根據酶學研究，”Almo博士說。“我們認為ddhCTP有能力抑制所有黃病毒（flaviviruses）在體內肆意擴散，包括寨卡病毒、登革熱病毒、西尼羅河病毒、黃熱病、流行性乙型腦炎和丙型肝炎病毒。”

ddhCTP似乎屬于一種“全新的抗病毒藥物設計骨架，”Almo博士說。“我們希望能通過創建該分子的變體讓它的效果更明顯。這些藥物屬于天然存在的分子，所以與人工核苷酸類似物不同，它們可能不存在脫靶效應（off-target effects），從而在有效的基礎上最大程度地避免毒性。”