Nature打開神秘通路：利用mRNA結合蛋白對抗癌癥

早在50年前，科學家們就開始了針對真核起始因子3（eIF3）的研究，研究人員發現當eIF3結合一組特異的mRNAs，其選擇性控制mRNA翻譯的能力才會被開啟。eIF3與這些mRNAs結合打開了eIF3中的一個口袋，隨后附著在mRNA的端帽上，觸發了翻譯過程。

近期來自加州大學伯克利分校的研究人員發現這一通路中的新機制，指出一種有前景的新藥物靶標可以控制機體一小部分蛋白質的生成，而這些蛋白對于調控生長和細胞增殖至關重要。

如果癌細胞正在生成過多的mRNA，你可以通過阻止癌細胞利用這一mRNA來生成蛋白質由此讓它們停工。由于常規的翻譯不會利用這一結合蛋白——并不是每個mRNA都利用該蛋白，你或許能夠通過靶向它來獲得更特異的抗癌效應。“對于我來說，就像發現了打開舊書桌中隱藏抽屜的一個秘密杠桿。這一書桌存在了大約15億年，數十年來許多人一直在研究它，而我們發現了如何觸動這一通路”，文章作者加州大學伯克利分校分子與細胞生物學、化學教授Jamie Cate說。

40多年前提出的一個重要觀點認為，所謂的起始蛋白必須結合每個mRNA末端的一個化學把手，通過蛋白質制造工廠——核糖體開始啟動翻譯。直到現在，eIF4E都被認為是所有的mRNA的起始蛋白。

“當細胞無法控制如何利用這一化學把手時，細胞會失去控制并致癌。直到現在，人們一直認為應歸因于結合這一把手的eIF4E。我們發現40多年來藏而不露的另一個蛋白，也結合了mRNAs末端的化學把手促進了翻譯。它是eIF3的一個組件，一種叫做eIF3d的蛋白，此前從未將它與結合這一化學把手聯系到一起，”Cate說。

研究人員對eIF3d采用X-射線晶體學揭示出，當eIF3結合這一mRNA標簽時必須發生結構重排，由此打開了這一秘密隔室。研究人員計劃利用冷凍電鏡開展進一步的研究定位開啟這一隔室的真正觸發器。