老藥氯喹抗腫瘤的免疫學(xué)機(jī)理

研究人員發(fā)現(xiàn)氯喹可以逆轉(zhuǎn)M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)成為M1型抗腫瘤巨噬細(xì)胞，這揭示了老藥氯喹發(fā)揮抗腫瘤作用的免疫學(xué)機(jī)理和途徑，為開發(fā)巨噬細(xì)胞作為腫瘤免疫治療靶點(diǎn)提供新的策略。

來自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)表了題為“Chloroquine modulates antitumor immune response by resetting tumor-associated macrophages toward M1 phenotype”的文章，發(fā)現(xiàn)氯喹可以逆轉(zhuǎn)M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)成為M1型抗腫瘤巨噬細(xì)胞，這揭示了老藥氯喹發(fā)揮抗腫瘤作用的免疫學(xué)機(jī)理和途徑，為開發(fā)巨噬細(xì)胞作為腫瘤免疫治療靶點(diǎn)提供新的策略。

這一研究成果公布在Nature Communication雜志上，文章的通訊作者為醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃波教授。第一作者為陳德高，解靜和Roland Fiskesund。

巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中大量浸潤(rùn)，其經(jīng)腫瘤教育，快速轉(zhuǎn)變?yōu)樗�謂M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAM），其不但不殺傷腫瘤細(xì)胞，反而促進(jìn)腫瘤血管生成、腫瘤免疫逃逸以及侵襲轉(zhuǎn)移，成為腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)腫瘤發(fā)展的重要因素。

與M2型相反，巨噬細(xì)胞經(jīng)IFN-γ等Th1因子作用，極化為M1 型巨噬細(xì)胞，其能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，并通過促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞活化，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。因此，靶向M2型TAMs成為一種潛在腫瘤免疫治療策略。目前，這種靶向M2型巨噬細(xì)胞方法主要基于對(duì)TAM進(jìn)行清除，然而更理想的策略不是殺滅，而是將M2型TAM再教育成為抗腫瘤的M1型巨噬細(xì)胞，達(dá)到“不戰(zhàn)而屈人之兵”的效果。

研究人員發(fā)現(xiàn)氯喹能夠誘導(dǎo)小鼠和人M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志以及炎性細(xì)胞因子。其機(jī)制在于氯喹升高M2型巨噬細(xì)胞溶酶體pH值，導(dǎo)致溶酶體囊腔內(nèi)Ca2+通過鈣離子通道Mcoln1釋放于細(xì)胞漿，激活p38和NF-κB信號(hào)，從而誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞表型。

另外，細(xì)胞漿的Ca2+還活化轉(zhuǎn)錄因子EB(TFEB)，調(diào)控M2型巨噬細(xì)胞的氧化磷酸化方式轉(zhuǎn)化為糖酵解的M1型代謝方式。

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠黑色素瘤和肝癌腹水模型中也證實(shí)：氯喹以巨噬細(xì)胞依賴的方式誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還減少腫瘤微環(huán)境中髓系來源的抑制性細(xì)胞(MDSCs)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的浸潤(rùn)。該項(xiàng)研究，揭示了老藥氯喹發(fā)揮抗腫瘤作用的免疫學(xué)機(jī)理和途徑，為開發(fā)巨噬細(xì)胞作為腫瘤免疫治療靶點(diǎn)提供新的策略。