血液中的游離DNA——未來(lái)的“分子聽診器”

除了紅細(xì)胞、白細(xì)胞和各種激素，每一滴血液中還含有微量的DNA，它們來(lái)自身體內(nèi)死去的細(xì)胞。近幾年，測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展催生了所謂的游離DNA（cfDNA）檢測(cè)。其中，大家最熟悉的莫過(guò)于無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)。當(dāng)然，應(yīng)用還遠(yuǎn)不止這些。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的Kun Zhang教授表示：“當(dāng)細(xì)胞因各種原因死亡時(shí)，它們會(huì)將DNA釋放到血液中。如果你能夠識(shí)別它們來(lái)自哪里，就有可能檢測(cè)身體不同部位的損傷。”cfDNA檢測(cè)只需要簡(jiǎn)單的抽血，因此它有望大大提高臨床醫(yī)生診斷各種疾病的能力。用一位研究人員的話說(shuō)，cfDNA有望成為終極的“分子聽診器”，從而開創(chuàng)一種全新的行醫(yī)模式。

cfDNA測(cè)序的第一個(gè)商業(yè)化應(yīng)用于2011年推出。它通過(guò)檢測(cè)母體血液中胎兒的DNA片段來(lái)篩查常見的染色體疾病，如唐氏綜合征（21三體）等。這些母體血液檢測(cè)正在快速取代那些準(zhǔn)確程度不太高的檢測(cè)程序，如超聲波檢測(cè)加血液分析。

最近，研究人員又開始利用cfDNA來(lái)開發(fā)液體活檢，也就是分析腫瘤的遺傳組成，或?qū)ふ野┌Y復(fù)發(fā)的證據(jù)。腫瘤在生長(zhǎng)和分裂時(shí)常常將DNA釋放到血液中，并且它們往往充滿突變，這就使得腫瘤DNA與正常DNA明顯不同。首個(gè)液體活檢的檢測(cè)在三年前才推出，目前還不屬于常規(guī)保健的一部分，但這個(gè)領(lǐng)域正在快速地發(fā)展。

研究人員還用類似的cfDNA方法對(duì)新移植的器官進(jìn)行檢測(cè)。目前，移植醫(yī)生通過(guò)反復(fù)活檢來(lái)檢查移植器官的健康，這不僅昂貴，也是侵入性的。在移植后，來(lái)自新器官的少量供體DNA開始進(jìn)入血液循環(huán)。如果宿主的免疫系統(tǒng)攻擊外來(lái)器官，那么隨著越來(lái)越多的外來(lái)細(xì)胞死亡，供體DNA的比例會(huì)增加。CareDx公司目前已經(jīng)推出一項(xiàng)針對(duì)腎移植患者的檢測(cè)。

也許，這些還僅僅是開始。研究人員正在探索是否能利用DNA片段來(lái)發(fā)現(xiàn)慢性感染，或在癥狀出現(xiàn)之前檢測(cè)出疾病。從技術(shù)上說(shuō)，這是可行的。真正的問(wèn)題在于它是否有效、低成本且容易實(shí)現(xiàn)。斯坦福大學(xué)的Stephen Quake等人開始探索能否可靠地判斷感染，這無(wú)異于大海撈針。病毒或其他病原體的DNA也許只占十萬(wàn)分之一，甚至更低。

研究人員通過(guò)降低血液樣本中的人類DNA來(lái)提高信號(hào)。他們創(chuàng)辦的公司Karius在今年早些時(shí)候推出了一項(xiàng)檢測(cè)，可鑒定住院患者的細(xì)菌、真菌、病毒或寄生蟲。對(duì)于活檢困難、不明感染或太過(guò)虛弱的人來(lái)說(shuō)，這種方法特別有用。

當(dāng)然，cfDNA檢測(cè)要想兌現(xiàn)最終的承諾——監(jiān)控身體任何部位的功能——必須有一個(gè)對(duì)象。對(duì)于懷孕、癌癥和感染而言，它都有一個(gè)單獨(dú)的基因組可分析（分別來(lái)自胎兒、腫瘤或感染源）。對(duì)于其他疾病，研究人員首先需要解決一個(gè)棘手的問(wèn)題：確定DNA來(lái)自哪個(gè)組織或器官。測(cè)序在這里并不能起多大作用，因?yàn)樗�有�?xì)胞的基因組基本相同。

一個(gè)解決辦法是檢測(cè)甲基化。在不同器官之間，甚至同一器官的不同細(xì)胞類型之間，它們有著不同的模式。Kun Zhang的研究小組繪制了全身的甲基化圖譜，這樣就可以根據(jù)其特征模式來(lái)追蹤DNA片段的起源。

華盛頓大學(xué)的遺傳學(xué)家Jay Shendure將cfDNA稱為未來(lái)200年的“分子聽診器”，并開發(fā)了一種替代方法來(lái)追蹤cfDNA的起源。在不同組織中，DNA包裝壓縮的方式有所不同。因此，當(dāng)細(xì)胞死亡時(shí)，DNA被切斷的方式也各異。比如，心肌cfDNA與腦細(xì)胞cfDNA的長(zhǎng)度就不同。在最近一項(xiàng)研究中，他們就利用這種模式來(lái)確定五名癌癥患者的腫瘤來(lái)源。

未來(lái)，適合游離DNA檢測(cè)的疾病還包括中風(fēng)和自身免疫性疾病，如紅斑狼瘡。不過(guò)，看到信號(hào)也并不意味著是一項(xiàng)好的檢測(cè)。除了準(zhǔn)確，檢測(cè)還必須是經(jīng)濟(jì)且實(shí)用的，這可能需要大量的微調(diào)和改造。總之，通過(guò)這小小一管血，我們未來(lái)有機(jī)會(huì)更好地監(jiān)控健康狀況。